Fase II forsøg med Pemigatinib i kombination med Atezolizumab og Bevacizumab til behandling af avanceret cholangiocarcinom med FGFR2 Fusion

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument for deltagelse i dette forsøg. Personer, der mangler evnen til, baseret på en rimelig medicinsk vurdering, at forstå og værdsætte arten og konsekvenserne af deltagelse i denne undersøgelse, vil ikke være berettiget til deltagelse.
• Alder ≥18 år.
• Har histologisk bekræftet metastatisk eller fremskreden ikke-operabelt kolangiocarcinom.
• Har sygdom, der er målbar i henhold til RECIST v1.1.
• Har mindst én målbar mållæsion.
• Har FGFR2-fusion eller omlejring i tumorvæv. Tilstedeværelsen af ​​FGFR2-fusionen og -omlejringen bør bestemmes ved CLIA-valideret genomisk testning af en tumorvævsprøve (DNA-baseret eller RNA-baseret).
• Er refraktær over for, har udvist intolerance over for, har modtaget eller har nægtet adgang til 1. linje systemisk behandling inklusive gemcitabin-baseret behandling med eller uden immunterapi inklusive durvalumab eller pembrolizumab. Deltagere, der afbrød tilgængelig standardbehandling på grund af toksicitet, skal have vedvarende tegn på målbar sygdom.
• Har tilgængelig en formalinfikseret, paraffinindlejret primær tumorprøve.
• Kan tage oral medicin.
• Er i stand til at overholde protokolprocedurer og planlagte besøg.
• Har Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0 eller 1

• Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor
  • Blodpladetal ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • Deltagerne kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium.
  • Aspartataminotransferat (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:
• Deltagere med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN

• Deltagere med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN med følgende undtagelse:
  • Deltagere med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin ≤ 3 × ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Har en negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening med følgende undtagelse: deltagere med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200 og har en uopdagelig virusmængde
• Har en negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening (medmindre deltageren har kronisk HBV i antiviral behandling)
• Har en negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening (medmindre patienten har kronisk HBV i antiviral behandling)
• HBV DNA-testen udføres kun for deltagere, der har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test.
• Deltagere med kronisk HBV i antiviral terapi eller HCV-deltagere, der har afsluttet kurativ antiviral terapi, kan inkluderes. Krav til prævention og graviditetstest til et klinisk forsøg bør omfatte alle forsøgslægemidler (IMP'er) såvel som protokolpligtige ikke-undersøgelseslægemidler (NIMP'er) såsom baggrundsterapi, og de foranstaltninger, der skal følges, bør være baseret på lægemidlet produkt med den højeste risiko (se protokolsynopsen for definition af IMP og NIMP). Krav til prævention for markedsførte Roche IMP'er eller NIMP'er bør baseres på anbefalingerne i produktresuméet eller, hvis der ikke er nogen produktresumé, national ordinationsinformation. Den tid, der kræves til afholdenhed eller brug af præventionsmidler, bør tage hensyn til profilen for reproduktionstoksicitet, herunder genotoksicitet og teratogenicitet, størrelsen af ​​molekylet og antallet af doser. I mangel af specifikke bekymringer om forsinket toksicitet eller sikkerhedshypoteser bør følgende retningslinjer anvendes:

Valgmuligheder for kvindelig prævention er baseret på Clinical Trial Facilitation Group "Anbefalinger relateret til prævention og graviditetstest i kliniske forsøg." Tre muligheder for kvindelig prævention er vist nedenfor.

• For kvinder i den fødedygtige alder: accepterer at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller at bruge præventionsmetoder og accepterer at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

• Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
• En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
• Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Muligheder for prævention til mandlige patienter med gravide kvindelige partnere og/eller kvindelige partnere i den fødedygtige alder er baseret på Clinical Trial Facilitation Group "Anbefalinger relateret til prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" og Roche White Paper vedrørende prævention til mænd i kliniske forsøg. forsøg.

Atezolizumab kræver ikke mandlig prævention eller brug af kondom; retningslinjerne nedenfor gælder for andre protokolpligtige undersøgelsesbehandlinger.

• For mænd: accepterer at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og accepterer at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

• Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget forudgående kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller forsøgsmiddel inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
• Havde tidligere behandling med selektive FGFR-hæmmere inklusive erdafitinib, infigratinib eller futibatinib.
• Havde tidligere behandling med et hvilket som helst VEGFR-målrettet middel, inklusive bevacizumab, ramucirumab, pazopanib, lenvatinib og andre anti-angiogenesehæmmere.
• Har en historie og/eller har aktuelle beviser for omfattende vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium, vaskulært system og lunge. Undtagelser omfatter forkalkede lymfeknuder, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatiske koronare forkalkninger - disse er tilladte.
• Har hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati med aktuelle tegn på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder, men ikke begrænset til, bulløs/båndkeratopati, inflammation eller ulceration, keratokonjunktivitis eller diabetisk retinopati, bekræftet af øjenlæge. Deltagere med asymptomatiske oftalmiske tilstande, vurderet af investigator til at udgøre minimal risiko for undersøgelsesdeltagelse, kan tilmeldes undersøgelsen.
• Modtager i øjeblikket eller planlægger at modtage under deltagelse i denne undersøgelse, behandling med potente CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller moderate CYP3A4-induktorer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Moderate CYP3A4-hæmmere er ikke forbudt, men bør undgås. Medicin, der øger serumfosfor- og/eller calciumkoncentrationen er forbudt. Medicin, der er forbundet med hyperfosfatæmi og/eller hypercalcæmi-uønskede hændelser, er søgbare i Leximcomp Online Pharmacy & Formulary, der er tilgængelig på Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint-webstedet. Deltagerne må ikke modtage enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler, herunder carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon.
• Har indtaget grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, granatæbler, stjernefrugter, pomeloer, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af disse frugter inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Havde en grad 3-4 gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før indskrivning.
• Har en historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden tromboemboli, inklusive portalvenøs trombose inden for 3 måneder før indskrivning. Venøs port- eller katetertrombose, tilfældig asymptomatisk lungeemboli diagnosticeret på billeddiagnostiske undersøgelser eller overfladisk venøs trombose anses ikke for signifikante og er tilladte.
• Har aktuel eller nylig (inden for 10 dage før studiebehandlingens start) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia (inklusive direkte orale antikoagulantia); trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål; brug af aspirin (> 325 mg/dag); eller brug af clopidogrel (> 75 mg/dag). Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af veneadgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR <1,5 × ULN og en aPTT inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Havde signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke); ustabil arytmi; eller ustabil angina signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før indskrivning.
• Har en historie med ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>150 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk).
• Har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Havde et alvorligt eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før tilmelding.

• Har gennemgået større operationer (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum); eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding; eller subkutan venøs-adgangsanordning inden for 7 dage før tilmelding; eller forudser behov for større kirurgisk indgreb, kernebiopsi eller andre mindre kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen.

  o Bemærk: Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Får kronisk antiblodpladebehandling, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (f.eks. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (≤325 mg/dag) er tilladt.
• Er gravid eller ammer.
• Har haft signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering.
• Har en historie med sygdom i centralnervesystemet eller tegn på denne sygdom efter fysisk eller neurologisk undersøgelse.
• Har en historie med grad ≥ 2 hæmoptyse (defineret som ≥ 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før screening.
• Har en historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Har en anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før randomisering.
• Har en historie med leptomeningeal sygdom.

• Har ukontrollerede tumorrelaterede smerter.

  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Deltagerne skulle være kommet sig over virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant, før tilmelding.

• Har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (med en frekvens på mindst én gang om måneden)

  o Deltagere med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt. Har ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN).

• Har aktuelt tegn på endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoideasygdomme, historie med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose og andre lidelser.

• Har forhøjet fosfor eller unormalt serum-calcium, eller fosfor eller calcium-phosphor-produkt ≥ 55 mg2/dL2:

  • Uorganisk fosfor > 1,02 × ULN Har aktiv eller en historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antibody, antiphospholipid. , Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom eller dissemineret sklerose (se bilag 9 for en komplet liste), med følgende undtagelser:
  • Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.

Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus (som bestemt af den behandlende læge), som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

• Deltagere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er deltagere med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

  • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet-A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
  • Har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis; eller har tegn på aktiv pneumonitis ved screening via computertomografi (CT) scanning af brystet.

• Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

  • Har aktiv tuberkulose.
  • Havde et større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventer behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen.
  • Havde en anamnese med anden malignitet end kolangiocarcinom inden for 2 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalskræft, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
  • Havde en alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, indlæggelse på grund af infektionskomplikationer, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
  • Modtog behandling med terapeutisk oral- eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Deltagere, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Har tidligere haft en allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
  • Har enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, eller som kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
  • Modtog behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventer behov for en sådan vaccine under behandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Modtagelse af SARS-CoV-vaccine er tilladt.
  • Modtog behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Modtaget behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid eller anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forudser et behov for systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandling, med følgende undtagelser:
• Deltagere, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter principal investigator-bekræftelse er opnået.

• Deltagere, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Har en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
  • Har en kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
  • Har en kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i pemigatinib-, bevacizumab- eller atezolizumab-formuleringerne.
  • Er gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  • Har en historie med hypovitaminose D, der kræver suprafysiologiske doser (f.eks. 50.000 UI/ugentlig) for at genopbygge mangelen. D-vitamintilskud er tilladt.