Fase II-onderzoek naar pemigatinib in combinatie met atezolizumab en bevacizumab voor de behandeling van gevorderd cholangiocarcinoom met FGFR2-fusie

Inclusiecriteria:

• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen voor deelname aan dit onderzoek. Individuen die op basis van redelijk medisch oordeel niet in staat zijn de aard en gevolgen van deelname aan dit onderzoek te begrijpen en te waarderen, komen niet in aanmerking voor deelname.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Heeft histologisch bevestigd metastatisch of gevorderd, niet-reseceerbaar cholangiocarcinoom.
• Heeft een ziekte die meetbaar is volgens RECIST v1.1.
• Heeft ten minste één meetbare doellaesie.
• Heeft FGFR2-fusie of herschikking in tumorweefsel. De aanwezigheid van de FGFR2-fusie en -herschikking moet worden bepaald door CLIA-gevalideerde genomische tests van een tumorweefselspecimen (op DNA of RNA gebaseerd).
• Is ongevoelig voor, heeft intolerantie getoond voor, heeft de eerstelijns systemische therapie gekregen of heeft de toegang daartoe geweigerd, waaronder op gemcitabine gebaseerde therapie met of zonder immunotherapie, waaronder durvalumab of pembrolizumab. Deelnemers die de beschikbare standaardtherapie stopzetten vanwege toxiciteit moeten blijvend bewijs hebben van meetbare ziekte.
• Heeft een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed primair tumormonster beschikbaar.
• Kan orale medicatie innemen.
• Kan protocolprocedures en geplande bezoeken naleven.
• Heeft de prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group 0 of 1

• Heeft een adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1000/μl) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109/l (75.000/μl) zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 80 g/l (8 g/dl)
  • Deelnemers kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
  • Aspartaataminotransferaat (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:
• Deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen: AST en ALT ≤ 5 × ULN

• Deelnemers met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN met de volgende uitzondering:
  • Deelnemers met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤ 3 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN
  • Serumalbumine ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Voor deelnemers die geen therapeutische antistolling krijgen: international normalised ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Heeft een negatieve HIV-test (human immunodeficiency virus) bij screening met de volgende uitzondering: deelnemers met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ≥ 200 hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben
• Heeft een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening (tenzij de deelnemer chronische HBV heeft die antivirale therapie krijgt)
• Heeft een negatieve totale hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-test bij screening, of een positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening (tenzij de patiënt chronische HBV heeft en antivirale therapie krijgt)
• De HBV-DNA-test wordt alleen uitgevoerd voor deelnemers die een negatieve HBsAg-test en een positieve totale HBcAb-test hebben.
• Deelnemers met chronische HBV die antivirale therapie krijgen of HCV-deelnemers die curatieve antivirale therapie hebben afgerond, kunnen worden opgenomen. Vereisten voor anticonceptie en zwangerschapstests voor een klinische proef moeten alle onderzoeksgeneesmiddelen (IMP’s) omvatten, evenals op protocollen gebaseerde niet-onderzoeksgeneesmiddelen (NIMP’s), zoals achtergrondtherapie, en de te volgen maatregelen moeten gebaseerd zijn op de medische product met het hoogste risico (zie de protocolsamenvatting voor de definitie van IMP en NIMP). Anticonceptievereisten voor op de markt gebrachte Roche IMP's of NIMP's moeten gebaseerd zijn op aanbevelingen in de Samenvatting van de productkenmerken of, als er geen Samenvatting van de productkenmerken bestaat, op de nationale voorschrijfinformatie. Bij de duur van de onthouding of het gebruik van anticonceptiva moet rekening worden gehouden met het reproductietoxiciteitsprofiel, inclusief genotoxiciteit en teratogeniteit, de grootte van het molecuul en het aantal doses. Bij afwezigheid van specifieke zorgen over vertraagde toxiciteit of veiligheidshypotheses moeten de volgende richtlijnen worden gevolgd:

Opties voor anticonceptie voor vrouwen zijn gebaseerd op de Clinical Trial Facilitation Group "Aanbevelingen gerelateerd aan anticonceptie en zwangerschapstests in klinische onderzoeken." Hieronder worden drie opties voor anticonceptie voor vrouwen weergegeven.

• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: stemt ermee in om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of om anticonceptiemethoden te gebruiken, en stemt ermee in om geen eicellen te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

• Vrouwen moeten zich onthouden of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Vrouwen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van eieren.
• Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast om deze in lijn te brengen met lokale richtlijnen of vereisten.
• Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, sterilisatie van mannen, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden. De opties voor anticonceptie bij mannelijke patiënten met zwangere vrouwelijke partners en/of met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, zijn gebaseerd op de Clinical Trial Facilitation Group "Recommendationsrelated to anticonceptie en zwangerschapstests in klinische onderzoeken" en het Roche White Paper over anticonceptie voor mannen in klinische onderzoeken. beproevingen.

Atezolizumab vereist geen mannelijke anticonceptie of condoomgebruik; onderstaande richtlijnen zijn van toepassing op andere door het protocol verplichte onderzoeksbehandelingen.

• Voor mannen: stemt ermee in zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en stemt ermee in zich te onthouden van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

• Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab onthouding blijven of een condoom gebruiken om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of onderzoeksmedicatie heeft ontvangen binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksmedicatie.
• Had een eerdere behandeling met selectieve FGFR-remmers, waaronder erdafitinib, infigratinib of futibatinib.
• Eerdere behandeling gehad met een middel dat zich richt op VEGFR, waaronder bevacizumab, ramucirumab, pazopanib, lenvatinib en andere anti-angiogeneseremmers.
• Heeft een voorgeschiedenis van en/of actueel bewijs van uitgebreide weefselverkalking, waaronder, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel, de nieren, de darmen, het myocardium, het vasculaire systeem en de longen. Uitzonderingen zijn onder meer verkalkte lymfeklieren, kleine calcificaties van het longparenchym en asymptomatische coronaire calcificaties; deze zijn toegestaan.
• Heeft een aandoening/keratopathie van het hoornvlies of het netvlies met huidig ​​bewijs van een aandoening/keratopathie van het hoornvlies of het netvlies, waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze/bandkeratopathie, ontsteking of ulceratie, keratoconjunctivitis of diabetische retinopathie, bevestigd door een oogarts. Deelnemers met asymptomatische oogaandoeningen die door de onderzoeker worden beoordeeld als een minimaal risico voor deelname aan het onderzoek, kunnen aan het onderzoek worden deelgenomen.
• Ontvangt momenteel, of bent van plan dit tijdens deelname aan dit onderzoek, een behandeling te krijgen met krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren of matige CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Matige CYP3A4-remmers zijn niet verboden, maar moeten worden vermeden. Medicijnen die de serumfosfor- en/of calciumconcentratie verhogen zijn verboden. Medicijnen die verband houden met bijwerkingen van hyperfosfatemie en/of hypercalciëmie zijn doorzoekbaar in de Leximcomp Online Pharmacy & Formulary, beschikbaar op de Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint-site. Het is deelnemers niet toegestaan ​​om enzyminducerende anti-epileptica te gebruiken, waaronder carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon.
• Grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, granaatappels, stervruchten, pomelo's, Sevilla-sinaasappels of producten die sap van deze vruchten bevatten, hebben geconsumeerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Had binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een gastro-intestinale bloeding graad 3-4.
• Heeft een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere trombo-embolie, inclusief poortveneuze trombose binnen 3 maanden vóór inschrijving. Veneuze poort- of kathetertrombose, incidentele asymptomatische longembolie gediagnosticeerd op basis van beeldvormende onderzoeken, of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als significant beschouwd en zijn toegestaan.
• Heeft actueel of recent (binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik gemaakt van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia (inclusief directe orale anticoagulantia); trombolytische middelen voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden; gebruik van aspirine (> 325 mg/dag); of gebruik van clopidogrel (> 75 mg/dag). Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en een aPTT binnen normale grenzen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Een significante hart- en vaatziekte heeft gehad (zoals een hartziekte van New York Heart Association klasse II of hoger, een myocardinfarct, transiënte ischemische aanval of cerebrovasculair accident); onstabiele aritmie; of instabiele angina significante hart- en vaatziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Heeft een voorgeschiedenis van ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (>150 mmHg systolisch of >100 mmHg diastolisch).
• Heeft een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Had binnen 28 dagen vóór inschrijving een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.

• Een grote operatie heeft ondergaan (waaronder open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie; of een andere grote operatie waarbij toegang tot een lichaamsholte nodig is); of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving; of plaatsing van een subcutaan veneus toegangsapparaat binnen 7 dagen vóór inschrijving; of anticipeert op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep, kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingrepen tijdens het onderzoek.

  o Opmerking: Plaatsing van een apparaat voor vasculaire toegang moet minimaal 2 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling plaatsvinden.

• Krijgt chronische bloedplaatjesaggregatieremmers, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (≤325 mg/dag) is toegestaan.
• Is zwanger of geeft borstvoeding.
• Heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie een significante vaatziekte gehad (bijvoorbeeld een aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose).
• Heeft een voorgeschiedenis van ziekte van het centrale zenuwstelsel of bewijs van deze ziekte bij lichamelijk of neurologisch onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis van bloedspuwing graad ≥ 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helder rood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de screening.
• Heeft een voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloedingen (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Heeft een voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale (GI) perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór randomisatie.
• Heeft een geschiedenis van leptomeningeale ziekte.

• Heeft ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.

  • Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Deelnemers moeten hersteld zijn van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten, indien van toepassing, voorafgaand aan inschrijving worden overwogen voor locoregionale therapie.

• Heeft ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (met een frequentie van minstens één keer per maand)

  o Deelnemers met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan. Heeft ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl, of gecorrigeerd serumcalcium > ULN).

• Heeft actueel bewijs van endocriene veranderingen van de calcium/fosfaathomeostase, bijv. bijschildklieraandoeningen, voorgeschiedenis van parathyreoïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose en andere aandoeningen.

• Heeft verhoogd fosfor of abnormaal serumcalcium, of fosfor, of calcium-fosforproduct ≥ 55 mg2/dL2:

  • Anorganische fosfor > 1,02 × ULN Heeft een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 9 voor de volledige lijst), met de volgende uitzonderingen:
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek.

Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 (zoals bepaald door de behandelend arts) die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

• Deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische manifestaties (deelnemers met artritis psoriatica zijn bijvoorbeeld uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
  • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
  • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoralen plus ultraviolet-A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
  • Heeft een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis; of heeft aanwijzingen voor actieve pneumonitis bij screening via computertomografie (CT)-scan van de borstkas.

• Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

  • Heeft actieve tuberculose.
  • Een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of verwacht dat er tijdens het onderzoek een grote chirurgische ingreep nodig zal zijn.
  • Had binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan cholangiocarcinoom, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhalskanker, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
  • Een ernstige infectie had binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
  • Behandeling ontvangen met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Deelnemers die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Had eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie gehad
  • Heeft een andere ziekte, metabolische disfunctie, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of bevindingen uit een klinisch laboratorium die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden, of die ervoor kunnen zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
  • Behandeling met een levend, verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of verwacht dat een dergelijk vaccin nodig is tijdens de behandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Ontvangst van het SARS-CoV-vaccin is toegestaan.
  • Behandeling ontvangen met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
  • Behandeling heeft ondergaan met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide of anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of verwacht een behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:
• Deelnemers die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.

• Deelnemers die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of lage dosis corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

  • Heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
  • Heeft een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering.
  • Heeft een bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de pemigatinib-, bevacizumab- of atezolizumab-formuleringen.
  • Zwanger bent, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

  • Heeft een voorgeschiedenis van hypovitaminose D, waarvoor suprafysiologische doses nodig zijn (bijvoorbeeld 50.000 IE/week) om het tekort aan te vullen. Vitamine D-supplementen zijn toegestaan.