Pemigatinib 联合 Atezolizumab 和 Bevacizumab 治疗 FGFR2 融合晚期胆管癌的 II 期试验

纳入标准：

• 能够理解并愿意签署参与本试验的书面知情同意文件。 根据合理的医学判断，缺乏能力理解和理解参与本研究的性质和后果的个人将没有资格参与。
• 年龄≥18岁。
• 经组织学证实患有转移性或晚期不可切除的胆管癌。
• 患有根据 RECIST v1.1 可测量的疾病。
• 至少有一个可测量的目标病变。
• 肿瘤组织中存在 FGFR2 融合或重排。 FGFR2 融合和重排的存在应通过肿瘤组织样本（基于 DNA 或 RNA）的 CLIA 验证基因组测试来确定。
• 对第一线全身治疗（包括基于吉西他滨的治疗，联合或不联合免疫疗法（包括 durvalumab 或 pembrolizumab））耐药、已表现出不耐受、已接受或拒绝接受。 由于毒性而停止可用标准治疗的参与者必须有可测量疾病的持续证据。
• 已提供福尔马林固定、石蜡包埋的原发肿瘤样本。
• 可以口服药物治疗。
• 能够遵守礼宾程序和预定的访问。
• 东部肿瘤合作组绩效状态为 0 或 1

• 具有足够的血液学和终末器官功能，由开始研究治疗前 14 天内获得的以下实验室测试结果定义：

  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L (1000/μL)，无粒细胞集落刺激因子支持
  • 未输血时血小板计数 ≥ 75 × 109/L (75,000/µL)
  • 血红蛋白 ≥ 80 克/升 (8 克/分升)
  • 参与者可以通过输血来满足这一标准。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)，但以下情况除外：
• 有肝转移记录的参与者：AST 和 ALT ≤ 5 × ULN

• 有肝或骨转移记录的参与者：ALP ≤ 5 × ULN

  • 血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN，但以下情况除外：
  • 已知患有吉尔伯特病的参与者：血清胆红素≤3×ULN
  • 血清肌酐≤1.5×ULN
  • 血清白蛋白≥25克/升（2.5克/分升）
  • 对于未接受抗凝治疗的参与者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN
• 筛选时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下情况除外：筛选时 HIV 检测呈阳性的参与者符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定、CD4 计数 ≥ 200 且病毒载量不可检测
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 测试呈阴性（除非参与者在抗病毒治疗中患有慢性乙型肝炎）
• 筛查时总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阴性，或总 HBcAb 检测呈阳性，随后筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测呈阴性（除非患者在抗病毒治疗中患有慢性 HBV）
• 仅对 HBsAg 检测呈阴性且总 HBcAb 检测呈阳性的参与者进行 HBV DNA 检测。
• 接受抗病毒治疗的慢性 HBV 参与者或已完成治愈性抗病毒治疗的 HCV 参与者也可纳入其中。 临床试验的避孕和妊娠检测要求应涵盖所有研究性药品（IMP）以及方案规定的非研究性药品（NIMP），例如背景治疗，并且应遵循的措施应基于药物风险最高的产品（有关 IMP 和 NIMP 的定义，请参阅方案概要）。 市售罗氏 IMP 或 NIMP 的避孕要求应基于产品特性摘要中的建议，或者，如果没有产品特性摘要，则应基于国家处方信息。 禁欲或使用避孕药具所需的时间长度应考虑生殖毒性特征，包括遗传毒性和致畸性、分子大小和剂量数量。 在没有特定的延迟毒性问题或安全假设的情况下，应使用以下指南：

女性避孕的选择基于临床试验促进小组的“临床试验中与避孕和妊娠检测相关的建议”。 下面显示了女性避孕的三种选择。

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：

• 在治疗期间以及阿特珠单抗/培米加替尼/贝伐单抗最终剂量后 6 个月内，女性必须保持禁欲或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法。 女性必须避免在同一时期捐献卵子。
• 如果女性初潮后、未达到绝经后状态（闭经连续 ≥ 12 个月且除绝经外没有明确原因）且未接受绝育手术（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力。 ）。 生育潜力的定义可根据当地指南或要求进行调整。
• 每年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。
• 禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及参与者偏好和惯常的生活方式进行评估。

定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法。 男性患者与怀孕女性伴侣和/或有生育潜力的女性伴侣的避孕选择基于临床试验促进小组“临床试验中避孕和妊娠检测相关的建议”以及罗氏关于临床中男性避孕的白皮书试验。

Atezolizumab 不需要男性避孕或使用安全套；以下指南适用于方案规定的其他研究治疗。

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用安全套，并同意不捐献精子，定义如下：

• 对于具有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间以及阿特珠单抗/培米加替尼/贝伐单抗最终剂量后 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 男性必须避免在同一时期捐献精子。
• 禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及参与者偏好和惯常的生活方式进行评估。

定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和停药并不是预防药物暴露的充分方法。

排除标准：

• 在开始研究药物治疗前 3 周内接受过化疗、生物治疗、免疫治疗或研究药物。
• 既往接受过选择性 FGFR 抑制剂（包括 erdafitinib、infigratinib 或 futibatinib）的治疗。
• 既往接受过任何 VEGFR 靶向药物治疗，包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、帕唑帕尼、乐伐替尼和其他抗血管生成抑制剂。
• 有广泛组织钙化的病史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠道、心肌、血管系统和肺。 例外情况包括淋巴结钙化、轻微肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化——这些都是允许的。
• 患有角膜或视网膜疾病/角膜病变，目前有角膜或视网膜疾病/角膜病变的证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、炎症或溃疡、角膜结膜炎或糖尿病视网膜病变，并经眼科医生确认。 经研究者评估，患有无症状眼科疾病的参与者参与研究的风险最小，可以参加该研究。
• 目前正在或计划在参与本研究期间接受任何强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂或中度 CYP3A4 诱导剂的治疗，在第一剂研究药物之前的 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内。 中度 CYP3A4 抑制剂不被禁止，但应避免使用。 禁止使用增加血清磷和/或钙浓度的药物。 与高磷血症和/或高钙血症不良事件相关的药物可在 Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint 网站上的 Leximcomp 在线药房和处方库中搜索。 参与者不得接受酶诱导抗癫痫药物，包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和扑米酮。
• 在首次服用研究药物之前 7 天内食用过葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、石榴、杨桃、柚子、塞维利亚橙子或含有这些水果果汁的产品。
• 入组前 3 个月内发生过 3-4 级胃肠道出血。
• 入组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他血栓栓塞病史，包括门静脉血栓。 静脉港或导管血栓形成、影像学检查诊断出的偶然无症状肺栓塞或浅表静脉血栓形成不被认为是严重的，是允许的。
• 当前或近期（研究治疗开始前 10 天内）使用过全剂量口服或肠胃外抗凝剂（包括直接口服抗凝剂）；用于治疗（而非预防）目的的溶栓剂；使用阿司匹林（> 325 毫克/天）；或使用氯吡格雷（> 75 毫克/天）。 如果在开始研究治疗前 14 天内药物活性导致 INR <1.5 × ULN 且 aPTT 在正常范围内，则允许预防性抗凝以保持静脉通路装置的通畅。
• 患有明显的心血管疾病（例如纽约心脏协会II级或更大的心脏病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或脑血管意外）；不稳定的心律失常；或入组前 6 个月内患有不稳定型心绞痛、重大心血管疾病。
• 有未控制或控制不佳的高血压病史（收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg）。
• 有高血压危象或高血压脑病病史。
• 入组前 28 天内有严重或不愈合的伤口、溃疡或骨折。

• 接受过重大手术（包括开放活检、手术切除、伤口翻修；或任何其他涉及进入体腔的重大手术）；或入组前28天内遭受过重大外伤；或在入组前 7 天内放置皮下静脉接入装置；或预计在研究过程中需要进行大外科手术、核心活检或其他小外科手术。

  o 注意：应在开始研究治疗前至少 2 天放置血管通路装置。

• 正在接受长期抗血小板治疗、非甾体类抗炎药（例如布洛芬、萘普生）、双嘧达莫、氯吡格雷或类似药物。 允许每天使用一次阿司匹林（≤325 毫克/天）。
• 怀孕或哺乳。
• 随机分组前 6 个月内患有严重血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）。
• 有中枢神经系统疾病史或经体格或神经系统检查有该疾病的证据。
• 筛查前 1 个月内有 ≥ 2 级咯血史（定义为每次发作≥ 2.5 mL 鲜红色血液）。
• 有遗传性出血素质的病史或证据，或存在出血风险的严重凝血障碍（即，在缺乏治疗性抗凝治疗的情况下）。
• 随机分组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道 (GI) 穿孔、腹内脓肿或活动性胃肠道出血病史。
• 有软脑膜疾病史。

• 具有不受控制的肿瘤相关疼痛。

  • 适合姑息性放疗的症状性病变（例如骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 参与者应该已经从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求。
  • 无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适的话，应在入组前考虑进行局部治疗。

• 有不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要反复引流手术（频率至少每月一次）

  o 允许携带留置导管（例如 PleurX®）的参与者。 患有不受控制或有症状的高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L，钙> 12 mg/dL，或校正血清钙> ULN）。

• 目前有钙/磷酸盐稳态内分泌改变的证据，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤钙质沉着和其他疾病。

• 磷升高或血清钙、磷或钙磷乘积异常 ≥ 55 mg2/dL2：

  • 无机磷 > 1.02 × ULN 有活动性或有自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征或多发性硬化症（完整列表请参阅附录 9），但以下情况除外：
  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的参与者有资格参加该研究。

患有受控 1 型糖尿病（由治疗医生确定）并接受胰岛素治疗的参与者有资格参加该研究。

• 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风的参与者（例如，患有银屑病关节炎的参与者被排除在外），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

  • 皮疹必须覆盖 < 身体表面积的 10%
  • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
  • 在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况
  • 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史；或通过胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛选后发现活动性肺炎的证据。

• 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。

  • 有活动性结核病。
  • 在开始研究治疗前 4 周内进行过除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。
  • 筛查前 2 年内有胆管癌以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如 5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的原位癌宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。
  • 在开始研究治疗前 4 周内患有严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
  • 在开始研究治疗前 2 周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。

• 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的参与者有资格参加该研究。

  • 之前接受过同种异体干细胞或实体器官移植
  • 患有任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现，这些疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁止使用研究药物，可能影响结果的解释，或者可能使患者面临治疗并发症的高风险。
  • 在开始研究治疗前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预计在治疗期间或最后一剂治疗后 5 个月内需要此类疫苗。 允许接受 SARS-CoV 疫苗。
  • 在开始研究治疗前 4 周或药物 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）治疗。
  • 在开始研究治疗前 2 周内接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺或抗 TNF-α 药物），或预计需要全身免疫抑制药物在研究治疗期间，但以下情况除外：
• 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏使用皮质类固醇 48 小时）的参与者在获得首席研究员确认后有资格参加本研究。

• 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的参与者有资格参加该研究。

  • 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
  • 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏。
  • 已知对培米加替尼、贝伐珠单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏或超敏反应。
  • 在研究治疗期间或最后一剂研究治疗后 6 个月内怀孕或正在哺乳或打算怀孕。

• 有生育能力的女性在开始研究治疗前 14 天内血清妊娠试验结果必须为阴性。

  • 有维生素 D 缺乏病史，需要超生理剂量（例如，每周 50,000 UI）来补充缺乏。 允许补充维生素 D。