Studie fáze II pemigatinibu v kombinaci s atezolizumabem a bevacizumabem k léčbě pokročilého cholangiokarcinomu s fúzí FGFR2

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas s účastí v této studii. Jedinci, kteří na základě rozumného lékařského úsudku nejsou schopni porozumět a ocenit povahu a důsledky účasti v této studii, nebudou způsobilí k účasti.
• Věk ≥18 let.
• Má histologicky potvrzený metastatický nebo pokročilý neresekovatelný cholangiokarcinom.
• Má onemocnění, které je měřitelné podle RECIST v1.1.
• Má alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi.
• Má FGFR2 fúzi nebo přeskupení v nádorové tkáni. Přítomnost fúze a přeskupení FGFR2 by měla být stanovena genomickým testováním vzorku nádorové tkáně validovaným CLIA (na bázi DNA nebo RNA).
• Je refrakterní na systémovou terapii 1. linie včetně léčby založené na gemcitabinu s imunoterapií nebo bez ní, včetně durvalumabu nebo pembrolizumabu, prokázal intoleranci, podstoupil nebo odmítl přístup k ní. Účastníci, kteří přerušili dostupnou standardní terapii z důvodu toxicity, musí mít trvalé známky měřitelného onemocnění.
• Má k dispozici formalínem fixovaný, parafínem zalitý vzorek primárního nádoru.
• Je schopen užívat léky perorálně.
• Je schopen dodržovat protokolární postupy a plánované návštěvy.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1

• Má adekvátní hematologickou funkci a funkci koncových orgánů, definovanou následujícími výsledky laboratorních testů získanými během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l (75 000/µl) bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl)
  • Účastníci mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
  • Aspartátaminotransferát (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:
• Účastníci s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 × ULN

• Účastníci s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 × ULN

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s následující výjimkou:
  • Účastníci se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 × ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN
  • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Má negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu s následující výjimkou: účastníci s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200 a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Má negativní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu (pokud účastník nemá chronickou HBV na antivirové terapii)
• Má negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu (pokud pacient nemá chronickou HBV na antivirové léčbě)
• Test HBV DNA bude proveden pouze u účastníka, který má negativní HBsAg test a pozitivní celkový HBcAb test.
• Mohou být zahrnuti účastníci s chronickou HBV na antivirové terapii nebo účastníci HCV, kteří dokončili kurativní antivirovou terapii. Požadavky na antikoncepci a těhotenský test pro klinické hodnocení by měly zahrnovat všechny hodnocené léčivé přípravky (IMP) i protokolem nařízené nezkoumané léčivé přípravky (NIMP), jako je základní terapie, a opatření, která je třeba dodržovat, by měla vycházet z léčivých přípravků. produkt s nejvyšším rizikem (definice IMP a NIMP viz synopse protokolu). Antikoncepční požadavky pro IMP nebo NIMP uváděné na trh Roche by měly být založeny na doporučeních v souhrnu údajů o přípravku nebo, pokud souhrn údajů o přípravku neexistuje, na národních informacích o předepisování. Délka doby potřebné pro abstinenci nebo užívání antikoncepčních prostředků by měla brát v úvahu profil reprodukční toxicity, včetně genotoxicity a teratogenity, velikost molekuly a počet dávek. Pokud neexistují konkrétní obavy z opožděné toxicity nebo bezpečnostní hypotézy, měly by se použít následující pokyny:

Možnosti ženské antikoncepce vycházejí ze skupiny pro usnadnění klinického hodnocení „Doporučení týkající se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích“. Níže jsou uvedeny tři možnosti ženské antikoncepce.

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlasí se zachováním abstinence (zdrží se heterosexuálního styku) nebo s používáním antikoncepčních metod a souhlasí s tím, že se zdrží darování vajíček, jak je definováno níže:

• Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu/pemigatinibu/bevacizumabu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
• Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
• Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Možnosti antikoncepce u mužských pacientů s těhotnými partnerkami a/nebo s partnerkami ve fertilním věku jsou založeny na Skupině pro usnadnění klinického hodnocení „Doporučení týkající se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích“ a na Bílé knize Roche týkající se antikoncepce pro muže v klinických studiích. zkoušky.

Atezolizumab nevyžaduje mužskou antikoncepci ani používání kondomu; níže uvedené pokyny platí pro další léčebné postupy nařízené protokolem.

• Pro muže: souhlasí s tím, že zůstane abstinent (zdrží se heterosexuálního styku) nebo bude používat kondom, a souhlasí s tím, že se zdrží darování spermatu, jak je definováno níže:

• S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu/pemigatinibu/bevacizumabu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo expozici embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice léku.

Kritéria vyloučení:

• Dostali předchozí chemoterapii, biologickou terapii, imunoterapii nebo zkoumanou látku během 3 týdnů před zahájením studijní medikace.
• Měl předchozí léčbu selektivními inhibitory FGFR včetně erdafitinibu, infigratinibu nebo futibatinibu.
• Měl předchozí léčbu jakýmkoli cíleným prostředkem na VEGFR, včetně bevacizumabu, ramucirumabu, pazopanibu, lenvatinibu a dalších inhibitorů antiangiogeneze.
• Má v anamnéze a/nebo má současné důkazy o rozsáhlé kalcifikaci tkání, včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu, cévního systému a plic. Výjimky zahrnují kalcifikované lymfatické uzliny, drobné kalcifikace plicního parenchymu a asymptomatické koronární kalcifikace – ty jsou povoleny.
• Má poruchu/keratopatii rohovky nebo sítnice se současnými známkami poruchy/keratopatie rohovky nebo sítnice včetně, ale bez omezení na ně, bulózní/pásmové keratopatie, zánětu nebo ulcerace, keratokonjunktivitidy nebo diabetické retinopatie, potvrzené očním lékařem. Do studie mohou být zařazeni účastníci s asymptomatickými oftalmickými stavy, u kterých výzkumník usoudil, že představují minimální riziko pro účast ve studii.
• V současné době dostávají nebo plánují dostávat během účasti v této studii léčbu jakýmikoli silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo středně silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku. Středně silné inhibitory CYP3A4 nejsou zakázány, ale je třeba se jim vyhnout. Léky, které zvyšují koncentraci fosforu a/nebo vápníku v séru, jsou zakázány. Léky spojené s nežádoucími účinky hyperfosfatémie a/nebo hyperkalcémie lze vyhledávat v Leximcomp Online Pharmacy & Formulary dostupném na webu Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint. Účastníkům není povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy, včetně karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu a primidonu.
• Konzumujte grapefruit, grapefruitovou šťávu, hybridy grapefruitu, granátová jablka, hvězdicové plody, pomela, sevillské pomeranče nebo produkty obsahující šťávu z těchto plodů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Měl gastrointestinální krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců před zařazením.
• Má v anamnéze hlubokou žilní trombózu, plicní embolii nebo jakýkoli jiný tromboembolismus, včetně trombózy portálních žil během 3 měsíců před zařazením. Trombóza žilního portu nebo katetru, náhodná asymptomatická plicní embolie diagnostikovaná na zobrazovacích studiích nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za významné a jsou povoleny.
• V současné době nebo nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užíval plnou dávku perorálních nebo parenterálních antikoagulancií (včetně přímých perorálních antikoagulancií); trombolytická činidla pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely; užívání aspirinu (> 325 mg/den); nebo užívání klopidogrelu (> 75 mg/den). Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita činidla vede k INR <1,5 × ULN a aPTT v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• měl významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat nebo cerebrovaskulární příhoda); nestabilní arytmie; nebo nestabilní angina významné kardiovaskulární onemocnění během 6 měsíců před zařazením.
• Má v anamnéze nekontrolovanou nebo špatně kontrolovanou hypertenzi (>150 mmHg systolický nebo >100 mmHg diastolický).
• Má v anamnéze hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii.
• Měl vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před zařazením.

• podstoupil velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány; nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok zahrnující vstup do tělesné dutiny); nebo významné traumatické zranění během 28 dnů před zařazením; nebo umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup do 7 dnů před zařazením; nebo předpokládá potřebu velkého chirurgického zákroku, jádrové biopsie nebo jiných menších chirurgických zákroků v průběhu studie.

  o Poznámka: Umístění zařízení pro cévní přístup by mělo být alespoň 2 dny před zahájením studijní léčby.

• Dostává chronickou protidestičkovou léčbu, nesteroidní protizánětlivé léky (např. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, klopidogrel nebo podobná činidla. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (≤325 mg/den).
• Je těhotná nebo kojí.
• Měl významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou arteriální trombózu) během 6 měsíců před randomizací.
• Má v anamnéze onemocnění centrálního nervového systému nebo důkaz tohoto onemocnění při fyzikálním nebo neurologickém vyšetření.
• Má v anamnéze hemoptýzu ≥ 2. stupně (definovanou jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před screeningem.
• Má anamnézu nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace).
• Má v anamnéze břišní píštěl, gastrointestinální (GI) perforaci, intraabdominální absces nebo aktivní GI krvácení během 6 měsíců před randomizací.
• Má v anamnéze leptomeningeální onemocnění.

• Má nekontrolovanou bolest související s nádorem.

  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Účastníci by se měli zotavit z účinků radiace. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.

• Má nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (s frekvencí alespoň jednou měsíčně)

  o Účastníci se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni. Má nekontrolovanou nebo symptomatickou hyperkalcémii (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN).

• Má aktuální důkazy o endokrinních změnách homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomii v anamnéze, lýzu tumoru, tumorovou kalcinózu a další poruchy.

• Má zvýšený fosfor nebo abnormální sérový vápník nebo fosfor nebo vápník-fosforový produkt ≥ 55 mg2/dl2:

  • Anorganický fosfor > 1,02 × ULN Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy , Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza (úplný seznam viz Příloha 9), s následujícími výjimkami:
  • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy, kteří užívají hormon substituční štítné žlázy, jsou způsobilí pro studii.

Účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu (podle určení ošetřujícího lékaře), kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou způsobilí pro studii.

• Účastníci s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. účastníci s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
  • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové-A záření, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
  • Má v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii (např. bronchiolitis obliterans), polékovou pneumonitidu nebo idiopatickou pneumonitidu; nebo má známky aktivní pneumonitidy při screeningu pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku.

• Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

  • Má aktivní tuberkulózu.
  • Prodělal větší chirurgický zákrok, jiný než pro diagnózu, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo očekává potřebu velkého chirurgického zákroku během studie.
  • Měl v anamnéze jiné malignity než cholangiokarcinom během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový kožní karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
  • Měl závažnou infekci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
  • Během 2 týdnů před zahájením studijní léčby dostávali terapeutická perorální nebo IV antibiotika.

• Účastníci, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

  • Měl předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk nebo pevných orgánů
  • Má jakékoli jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo který může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
  • Obdržená léčba živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládá potřebu takové vakcíny během léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce léčby. Příjem vakcíny proti SARS-CoV je povolen.
  • Přijatá léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
  • Přijatá léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu nebo anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládá potřebu systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:
• Účastníci, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.

• Do studie jsou způsobilí účastníci, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.

  • Má v anamnéze závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
  • Má známou přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab.
  • Má známou alergii nebo přecitlivělost na kteroukoli složku pemigatinibu, bevacizumabu nebo atezolizumabu.
  • Je těhotná nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět během studijní léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Má v anamnéze hypovitaminózu D vyžadující suprafyziologické dávky (např. 50 000 UI/týdně) k doplnění deficitu. Doplňky vitaminu D jsou povoleny.