Ensaio de fase II de pemigatinibe em combinação com atezolizumabe e bevacizumabe para tratamento de colangiocarcinoma avançado com fusão de FGFR2

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito para participação neste estudo. Indivíduos que não tenham capacidade, com base em julgamento médico razoável, de compreender e apreciar a natureza e as consequências da participação neste estudo não serão elegíveis para participação.
• Idade ≥18 anos.
• Tem colangiocarcinoma metastático ou avançado irressecável confirmado histologicamente.
• Tem doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Tem pelo menos uma lesão-alvo mensurável.
• Possui fusão ou rearranjo do FGFR2 no tecido tumoral. A presença da fusão e rearranjo do FGFR2 deve ser determinada por testes genômicos validados pelo CLIA de uma amostra de tecido tumoral (baseado em DNA ou RNA).
• É refratário, demonstrou intolerância, recebeu ou recusou acesso à terapia sistêmica de 1ª linha, incluindo terapia à base de gencitabina, com ou sem imunoterapia, incluindo durvalumabe ou pembrolizumabe. Os participantes que descontinuaram a terapia padrão disponível devido à toxicidade devem ter evidência contínua de doença mensurável.
• Tem disponível uma amostra de tumor primário fixada em formalina e embebida em parafina.
• É capaz de tomar medicação oral.
• É capaz de cumprir os procedimentos do protocolo e visitas agendadas.
• Tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1

• Tem função hematológica e de órgãos-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos
  • Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75.000/µL) sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • Os participantes podem ser transfundidos para atender a este critério.
  • Aspartato aminotransferato (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superior do normal (ULN), com as seguintes exceções:
• Participantes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 × LSN

• Participantes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 × LSN

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN com a seguinte exceção:
  • Participantes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
  • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para participantes que não receberam anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN
• Tem um teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem, com a seguinte exceção: os participantes com um teste positivo para o HIV na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​na terapia anti-retroviral, tenham uma contagem de CD4 ≥ 200 e tenham uma carga viral indetectável
• Tem um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem (a menos que o participante tenha HBV crônico em terapia antiviral)
• Tem um teste de anticorpo central total da hepatite B (HBcAb) negativo na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem (a menos que o paciente tenha HBV crônico em terapia antiviral)
• O teste de DNA do HBV será realizado apenas para participantes que apresentarem teste HBsAg negativo e teste HBcAb total positivo.
• Podem ser incluídos participantes com VHB crônico em terapia antiviral ou participantes com VHC que completaram terapia antiviral curativa. Os requisitos para contracepção e testes de gravidez para um ensaio clínico devem abranger todos os medicamentos experimentais (ME), bem como medicamentos não experimentais exigidos pelo protocolo (NIMP), como a terapia de base, e as medidas a serem seguidas devem basear-se no medicamento produto de maior risco (ver sinopse do protocolo para definição de ME e NIMP). Os requisitos de contraceção para os MI ou NIMP da Roche comercializados devem basear-se nas recomendações do Resumo das Características do Medicamento ou, se não existir um Resumo das Características do Medicamento, nas informações de prescrição nacionais. O período de tempo necessário para a abstinência ou uso de contraceptivos deve levar em consideração o perfil de toxicidade reprodutiva, incluindo genotoxicidade e teratogenicidade, o tamanho da molécula e o número de doses. Na ausência de preocupações específicas sobre toxicidade retardada ou hipóteses de segurança, as seguintes diretrizes devem ser utilizadas:

As opções de contracepção feminina baseiam-se nas "Recomendações relacionadas à contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" do Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos. Três opções de contracepção feminina são mostradas abaixo.

• Para mulheres com potencial para engravidar: concorda em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou em usar métodos contraceptivos, e concorda em abster-se de doar óvulos, conforme definido abaixo:

• As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a dose final de atezolizumabe/pemigatinibe/bevacizumabe. As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período.
• Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou requisitos locais.
• Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.

A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. As opções de contracepção em pacientes do sexo masculino com parceiras grávidas e/ou com parceiras com potencial para engravidar são baseadas no Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos "Recomendações relacionadas à contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" e no Livro Branco da Roche sobre contracepção para homens em ensaios clínicos. ensaios.

Atezolizumabe não requer contracepção masculina ou uso de preservativo; as diretrizes abaixo se aplicam a outros tratamentos de estudo exigidos pelo protocolo.

• Para homens: concorda em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concorda em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

• Com uma parceira com potencial para engravidar ou uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e durante 6 meses após a dose final de atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.

A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos adequados para prevenir a exposição ao medicamento.

Critério de exclusão:

• Recebeu quimioterapia anterior, terapia biológica, imunoterapia ou agente experimental dentro de 3 semanas antes do início dos medicamentos do estudo.
• Teve tratamento anterior com inibidores seletivos de FGFR, incluindo erdafitinibe, infigratinibe ou futibatinibe.
• Teve terapia anterior com qualquer agente direcionado ao VEGFR, incluindo bevacizumabe, ramucirumabe, pazopanibe, lenvatinibe e outros inibidores antiangiogênese.
• Tem história e/ou evidência atual de extensa calcificação tecidual, incluindo, mas não se limitando a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio, sistema vascular e pulmão. As exceções incluem linfonodos calcificados, calcificações parenquimatosas pulmonares menores e calcificações coronárias assintomáticas - estas são permitidas.
• Tem distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina com evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, mas não se limitando a, ceratopatia bolhosa/em faixa, inflamação ou ulceração, ceratoconjuntivite ou retinopatia diabética, confirmada por médico oftalmologista. Participantes com condições oftálmicas assintomáticas avaliadas pelo investigador como representando risco mínimo para participação no estudo podem ser inscritos no estudo.
• Estão atualmente recebendo ou planejam receber durante a participação neste estudo, tratamento com quaisquer inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 ou indutores moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os inibidores moderados do CYP3A4 não são proibidos, mas devem ser evitados. Medicamentos que aumentam a concentração sérica de fósforo e/ou cálcio são proibidos. Os medicamentos associados a eventos adversos de hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia podem ser pesquisados ​​no Leximcomp Online Pharmacy & Formulary, disponível no site Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint. Os participantes não estão autorizados a receber medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona.
• Ter consumido toranja, suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, pomelos, laranjas de Sevilha ou produtos contendo suco dessas frutas nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Teve um sangramento gastrointestinal de grau 3-4 3 meses antes da inscrição.
• Tem histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo, incluindo trombose venosa portal nos 3 meses anteriores à inscrição. Trombose de porta venosa ou cateter, embolia pulmonar assintomática incidental diagnosticada em estudos de imagem ou trombose venosa superficial não são consideradas significativas e são permitidas.
• Tem uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa (incluindo anticoagulantes orais diretos); agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos); uso de aspirina (> 325 mg/dia); ou uso de clopidogrel (> 75 mg/dia). A anticoagulação profilática para a patência de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR <1,5 × LSN e um aPTT dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Teve doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente cerebrovascular); arritmia instável; ou angina instável, doença cardiovascular significativa nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Tem história de hipertensão não controlada ou mal controlada (>150 mmHg sistólica ou >100 mmHg diastólica).
• Tem história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Teve uma ferida grave ou que não cicatrizou, úlcera ou fratura óssea nos 28 dias anteriores à inscrição.

• Foi submetido a uma cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão de ferida; ou qualquer outra cirurgia de grande porte envolvendo entrada em uma cavidade corporal); ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores à inscrição; ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo nos 7 dias anteriores à inscrição; ou antecipa a necessidade de procedimento cirúrgico importante, biópsia central ou outros procedimentos cirúrgicos menores durante o curso do estudo.

  o Nota: A colocação de um dispositivo de acesso vascular deve ocorrer pelo menos 2 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Está recebendo terapia antiplaquetária crônica, antiinflamatórios não esteróides (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno), dipiridamol, clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (≤325 mg/dia) é permitido.
• Está grávida ou amamentando.
• Teve doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) nos 6 meses anteriores à randomização.
• Tem história de doença do sistema nervoso central ou evidência desta doença no exame físico ou neurológico.
• Tem história de hemoptise de grau ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho vivo por episódio) no período de 1 mês antes da triagem.
• Tem história ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Tem história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal (GI), abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo nos 6 meses anteriores à randomização.
• Tem histórico de doença leptomeníngea.

• Tem dor não controlada relacionada ao tumor.

  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os participantes deveriam ter se recuperado dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.

• Tem derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (com frequência de pelo menos uma vez por mês)

  o Participantes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX®) são permitidos. Tem hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).

• Tem evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase do cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral e outros distúrbios.

• Tem fósforo elevado ou cálcio sérico anormal, ou fósforo, ou produto cálcio-fósforo ≥ 55 mg2/dL2:

  • Fósforo inorgânico > 1,02 × LSN Tem histórico ou doença autoimune ativa ou deficiência imunológica, incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener , síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla (ver Apêndice 9 para lista completa), com as seguintes exceções:
  • Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune que usam hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.

Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado (conforme determinado pelo médico assistente) que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

• Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, participantes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

  • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
  • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta-A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
  • Tem história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática; ou tem evidência de pneumonite ativa na triagem por tomografia computadorizada (TC) de tórax.

• História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

  • Tem tuberculose ativa.
  • Teve um procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, ou prevê a necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
  • Teve história de malignidade diferente de colangiocarcinoma nos 2 anos anteriores à triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
  • Teve uma infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
  • Recebeu tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

• Os participantes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

  • Teve um transplante alogênico anterior de células-tronco ou órgãos sólidos
  • Tem qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indique o uso de um medicamento experimental, que possa afetar a interpretação dos resultados ou que possa tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
  • Recebeu tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou prevê a necessidade de tal vacina durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento. O recebimento da vacina SARS-CoV é permitido.
  • Recebeu tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não se limitando a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
  • Recebeu tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida ou agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipa a necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:
• Os participantes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal ter sido obtida.

• Os participantes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

  • Tem histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
  • Tem hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
  • Tem alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações de pemigatinibe, bevacizumabe ou atezolizumabe.
  • Está grávida ou amamentando ou pretende engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a dose final do tratamento do estudo.

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • Tem história de hipovitaminose D necessitando de doses suprafisiológicas (por exemplo, 50.000 UI/semanal) para repor a deficiência. Suplementos de vitamina D são permitidos.