Fase II-studie av Pemigatinib i kombinasjon med Atezolizumab og Bevacizumab for behandling av avansert kolangiokarsinom med FGFR2 Fusion

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument for deltakelse i denne utprøvingen. Personer som mangler evnen til, basert på rimelig medisinsk vurdering, til å forstå og verdsette arten og konsekvensene av deltakelse i denne studien, vil ikke være kvalifisert for deltakelse.
• Alder ≥18 år.
• Har histologisk bekreftet metastatisk eller avansert ikke-opererbart kolangiokarsinom.
• Har sykdom som er målbar i henhold til RECIST v1.1.
• Har minst én målbar mållesjon.
• Har FGFR2-fusjon eller omorganisering i tumorvev. Tilstedeværelse av FGFR2-fusjon og omorganisering bør bestemmes ved CLIA-validert genomisk testing av en tumorvevsprøve (DNA-basert eller RNA-basert).
• Er refraktær overfor, har vist intoleranse overfor, har mottatt eller har nektet tilgang til 1. linje systemisk behandling inkludert gemcitabinbasert behandling med eller uten immunterapi inkludert durvalumab eller pembrolizumab. Deltakere som avbrøt tilgjengelig standardbehandling på grunn av toksisitet, må ha fortsatt bevis på målbar sykdom.
• Har tilgjengelig en formalinfiksert, parafininnstøpt primærtumorprøve.
• Kan ta orale medisiner.
• Er i stand til å overholde protokollprosedyrer og planlagte besøk.
• Har Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1

• Har tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Blodplateantall ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • Deltakere kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
  • Aspartataminotransferat (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak:
• Deltakere med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN

• Deltakere med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN med følgende unntak:
  • Deltakere med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 × ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For deltakere som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Har en negativ test for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening med følgende unntak: deltakere med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200 og har en uoppdagelig virusmengde
• Har en negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening (med mindre deltakeren har kronisk HBV på antiviral terapi)
• Har en negativ total hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb)-test ved screening, eller positiv total HBcAb-test etterfulgt av en negativ hepatitt B-virus (HBV) DNA-test ved screening (med mindre pasienten har kronisk HBV på antiviral terapi)
• HBV DNA-testen vil kun utføres for deltakere som har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test.
• Deltakere med kronisk HBV på antiviral terapi eller HCV-deltakere som har fullført kurativ antiviral terapi kan inkluderes. Krav til prevensjon og graviditetstesting for en klinisk utprøving bør omfatte alle undersøkelsesmedisiner (IMP) samt protokollpålagte ikke-investigational medisiner (NIMPs) som bakgrunnsterapi, og tiltakene som skal følges bør baseres på legemidlet. produkt med høyest risiko (se protokollsynopsis for definisjon av IMP og NIMP). Prevensjonskrav for markedsførte Roche IMPs eller NIMPs bør være basert på anbefalingene i preparatomtalen eller, hvis det ikke finnes noen sammendrag av preparatkarakteristikker, nasjonal forskrivningsinformasjon. Tiden som kreves for abstinens eller bruk av prevensjonsmidler, bør ta hensyn til reproduksjonstoksisitetsprofilen, inkludert genotoksisitet og teratogenisitet, størrelsen på molekylet og antall doser. I fravær av spesifikke bekymringer om forsinket toksisitet eller sikkerhetshypoteser, bør følgende retningslinjer brukes:

Alternativer for kvinnelig prevensjon er basert på Clinical Trial Facilitation Group "Anbefalinger knyttet til prevensjon og graviditetstesting i kliniske studier." Tre alternativer for kvinnelig prevensjon er vist nedenfor.

• For kvinner i fertil alder: godtar å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller å bruke prevensjonsmetoder, og godtar å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

• Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
• En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
• Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.

Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Alternativer for prevensjon hos mannlige pasienter med gravide kvinnelige partnere og/eller kvinnelige partnere i fertil alder er basert på Clinical Trial Facilitation Group "Anbefalinger knyttet til prevensjon og graviditetstesting i kliniske studier" og Roche White Paper angående prevensjon for menn i kliniske studier. prøvelser.

Atezolizumab krever ikke mannlig prevensjon eller bruk av kondom; retningslinjene nedenfor gjelder andre protokollpålagte studiebehandlinger.

• For menn: godtar å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og godtar å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

• Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.

Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering av medikamenter.

Ekskluderingskriterier:

• Fikk tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller undersøkelsesmiddel innen 3 uker før oppstart av studiemedisiner.
• Hadde tidligere behandling med selektive FGFR-hemmere inkludert erdafitinib, infigratinib eller futibatinib.
• Hadde tidligere behandling med et hvilket som helst VEGFR-målrettet middel, inkludert bevacizumab, ramucirumab, pazopanib, lenvatinib og andre anti-angiogenesehemmere.
• Har en historie og/eller har nåværende bevis på omfattende vevsforkalkning inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarm, myokard, vaskulært system og lunge. Unntak inkluderer forkalkede lymfeknuter, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatiske koronare forkalkninger - disse er tillatt.
• Har hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati med aktuelle bevis på hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati, inkludert, men ikke begrenset til, bulløs/båndkeratopati, betennelse eller sårdannelse, keratokonjunktivitt eller diabetisk retinopati, bekreftet av øyelege. Deltakere med asymptomatiske oftalmiske tilstander vurdert av etterforskeren til å utgjøre minimal risiko for studiedeltakelse kan bli registrert i studien.
• Mottar for øyeblikket eller planlegger å motta under deltakelse i denne studien, behandling med potente CYP3A4-hemmere eller -induktorer eller moderate CYP3A4-induktorer innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet. Moderate CYP3A4-hemmere er ikke forbudt, men bør unngås. Medisiner som øker serumfosfor- og/eller kalsiumkonsentrasjonen er forbudt. Medisiner assosiert med hyperfosfatemi og/eller hyperkalsemi-bivirkninger er søkbare i Leximcomp Online Pharmacy & Formulary tilgjengelig på Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint-nettstedet. Deltakere har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika, inkludert karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og primidon.
• Har inntatt grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatepler, stjernefrukter, pomelo, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder juice av disse fruktene innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Hadde en grad 3-4 gastrointestinal blødning innen 3 måneder før påmelding.
• Har en historie med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen tromboemboli, inkludert portalvenetrombose innen 3 måneder før registrering. Venøs port- eller katetertrombose, tilfeldig asymptomatisk lungeemboli diagnostisert i bildestudier eller overfladisk venetrombose anses ikke som signifikante og er tillatt.
• Har nåværende eller nylig (innen 10 dager før studiebehandlingsstart) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia (inkludert direkte orale antikoagulantia); trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål; bruk av aspirin (> 325 mg/dag); eller bruk av klopidogrel (> 75 mg/dag). Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse innretninger er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR <1,5 × ULN og en aPTT innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
• Hadde betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep eller cerebrovaskulær ulykke); ustabil arytmi; eller ustabil angina signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før innmelding.
• Har en historie med ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>150 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk).
• Har en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Hadde et alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før registrering.

• har gjennomgått større operasjoner (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom); eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før påmelding; eller subkutan plassering av venøs tilgangsenhet innen 7 dager før registrering; eller forventer behov for større kirurgisk prosedyre, kjernebiopsi eller andre mindre kirurgiske prosedyrer i løpet av studien.

  o Merk: Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør være minst 2 dager før oppstart av studiebehandling.

• Får kronisk antiplatebehandling, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (f.eks. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, klopidogrel eller lignende midler. Bruk av aspirin én gang daglig (≤325 mg/dag) er tillatt.
• Er gravid eller ammer.
• Har hatt betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering.
• Har en historie med sykdom i sentralnervesystemet eller tegn på denne sykdommen ved fysisk eller nevrologisk undersøkelse.
• Har en historie med grad ≥ 2 hemoptyse (definert som ≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før screening.
• Har en historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Har en historie med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før randomisering.
• Har en historie med leptomeningeal sykdom.

• Har ukontrollert tumorrelatert smerte.

  • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Deltakerne skal ha kommet seg etter effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastaser som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi, hvis det er hensiktsmessig, før påmelding.

• Har ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (med en frekvens på minst én gang i måneden)

  o Deltakere med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt. Har ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL, eller korrigert serumkalsium > ULN).

• Har nåværende bevis på endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, f.eks. parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose og andre lidelser.

• Har forhøyet fosfor eller unormalt serumkalsium, eller fosfor eller kalsium-fosfor-produkt ≥ 55 mg2/dL2:

  • Uorganisk fosfor > 1,02 × ULN Har aktiv eller en historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antiphospholipid antibody , Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multippel sklerose (se vedlegg 9 for fullstendig liste), med følgende unntak:
  • Deltakere med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for studien.

Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus (som bestemt av den behandlende legen) som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

• Deltakere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. deltakere med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett-A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
  • Har en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt; eller har tegn på aktiv pneumonitt ved screening via computertomografi (CT) av brystet.

• Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

  • Har aktiv tuberkulose.
  • Hadde et større kirurgisk inngrep, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventer behov for et større kirurgisk inngrep under studien.
  • Hadde en historie med annen malignitet enn kolangiokarsinom innen 2 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhals, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
  • Hadde en alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
  • Fikk behandling med terapeutisk oral- eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.

• Deltakere som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

  • Hadde tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon
  • Har annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller som kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
  • Fikk behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventer behov for en slik vaksine under behandling eller innen 5 måneder etter siste behandlingsdose. Mottak av SARS-CoV-vaksine er tillatt.
  • Fikk behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
  • Fikk behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid eller anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventer behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:
• Deltakere som mottok akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.

• Deltakere som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

  • Har en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
  • Har en kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen.
  • Har en kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen komponent i pemigatinib-, bevacizumab- eller atezolizumab-formuleringene.
  • Er gravid eller ammer eller har til hensikt å bli gravid under studiebehandling eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandling.

• Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

  • Har en historie med hypovitaminose D som krever suprafysiologiske doser (f.eks. 50 000 UI/ukentlig) for å fylle på mangelen. Vitamin D-tilskudd er tillatt.