Ensayo de fase II de pemigatinib en combinación con atezolizumab y bevacizumab para el tratamiento del colangiocarcinoma avanzado con fusión de FGFR2

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo. Las personas que carezcan de la capacidad, según un criterio médico razonable, de comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de la participación en este estudio no serán elegibles para participar.
• Edad ≥18 años.
• Tiene colangiocarcinoma irresecable avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
• Tiene una enfermedad que se puede medir según RECIST v1.1.
• Tiene al menos una lesión diana mensurable.
• Tiene fusión o reordenamiento de FGFR2 en tejido tumoral. La presencia de la fusión y reordenamiento de FGFR2 debe determinarse mediante pruebas genómicas validadas por CLIA de una muestra de tejido tumoral (basada en ADN o ARN).
• Es refractario, ha demostrado intolerancia, ha recibido o ha rechazado el acceso a la terapia sistémica de primera línea, incluida la terapia basada en gemcitabina con o sin inmunoterapia, incluidos durvalumab o pembrolizumab. Los participantes que interrumpieron la terapia estándar disponible debido a la toxicidad deben tener evidencia continua de enfermedad mensurable.
• Tiene disponible una muestra de tumor primario incluida en parafina y fijada con formalina.
• Puede tomar medicación oral.
• Es capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo y las visitas programadas.
• Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1

• Tiene una función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/l (1000/μl) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75.000/μL) sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • Los participantes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
  • Aspartato amino transferato (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN), con las siguientes excepciones:
• Participantes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 × LSN

• Participantes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA ≤ 5 × LSN

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN con la siguiente excepción:
  • Participantes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
  • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para participantes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Tiene una prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en el momento de la selección con la siguiente excepción: los participantes con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200 y tengan una carga viral indetectable.
• Tiene una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento de la selección (a menos que el participante tenga VHB crónico en terapia antiviral)
• Tiene una prueba de anticuerpos totales contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) negativa en el momento de la selección, o una prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en el momento de la selección (a menos que el paciente tenga VHB crónico bajo terapia antiviral).
• La prueba de ADN del VHB se realizará solo para los participantes que tengan una prueba de HBsAg negativa y una prueba de HBcAb total positiva.
• Se pueden incluir participantes con VHB crónico que reciben terapia antiviral o participantes con VHC que hayan completado la terapia antiviral curativa. Los requisitos para la anticoncepción y las pruebas de embarazo para un ensayo clínico deben abarcar todos los medicamentos en investigación (IMP), así como los medicamentos no en investigación (NIMP) exigidos por el protocolo, como la terapia de base, y las medidas a seguir deben basarse en el medicamento. producto con mayor riesgo (consulte la sinopsis del protocolo para conocer la definición de IMP y NIMP). Los requisitos de anticoncepción para los IMP o NIMP de Roche comercializados deben basarse en las recomendaciones del Resumen de características del producto o, si no hay un Resumen de características del producto, en la información de prescripción nacional. El tiempo necesario para la abstinencia o el uso de anticonceptivos debe tener en cuenta el perfil de toxicidad reproductiva, incluidas la genotoxicidad y la teratogenicidad, el tamaño de la molécula y el número de dosis. En ausencia de preocupaciones específicas sobre toxicidad retardada o hipótesis de seguridad, se deben utilizar las siguientes pautas:

Las opciones para la anticoncepción femenina se basan en las "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos. A continuación se muestran tres opciones de anticoncepción femenina.

• Para mujeres en edad fértil: acepta permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acepta abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

• Las mujeres deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final de atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo.
• Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
• Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
• La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Las opciones de anticoncepción en pacientes masculinos con parejas femeninas embarazadas y/o con parejas femeninas en edad fértil se basan en el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" y el Libro Blanco de Roche sobre la anticoncepción para hombres en ensayos clínicos. ensayos.

Atezolizumab no requiere anticonceptivos masculinos ni el uso de condones; Las pautas a continuación se aplican a otros tratamientos del estudio exigidos por el protocolo.

• Para hombres: acepta permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar condón, y acepta abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

• Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final de atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab para evitar la exposición del embrión. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.
• La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición a las drogas.

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o agente en investigación previa dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
• Ha recibido tratamiento previo con inhibidores selectivos del FGFR, incluidos erdafitinib, infigratinib o futibatinib.
• Ha recibido tratamiento previo con cualquier agente dirigido a VEGFR, incluidos bevacizumab, ramucirumab, pazopanib, lenvatinib y otros inhibidores de la angiogénesis.
• Tiene antecedentes y/o evidencia actual de calcificación tisular extensa, incluidos, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio, el sistema vascular y los pulmones. Las excepciones incluyen ganglios linfáticos calcificados, calcificaciones parenquimatosas pulmonares menores y calcificaciones coronarias asintomáticas; estas están permitidas.
• Tiene un trastorno/queratopatía corneal o retiniana con evidencia actual de trastorno/queratopatía corneal o retiniana que incluye, entre otros, queratopatía ampollosa/en banda, inflamación o ulceración, queratoconjuntivitis o retinopatía diabética, confirmada por un médico oftálmico. Se pueden inscribir en el estudio participantes con afecciones oftálmicas asintomáticas que el investigador considere que presentan un riesgo mínimo para participar en el estudio.
• Actualmente están recibiendo o planean recibir durante la participación en este estudio, tratamiento con cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o inductores moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores moderados de CYP3A4 no están prohibidos, pero deben evitarse. Están prohibidos los medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. Los medicamentos asociados con eventos adversos de hiperfosfatemia y/o hipercalcemia se pueden buscar en la farmacia y formulario en línea de Leximcomp disponible en el sitio SharePoint de herramientas clínicas de Inside MD Anderson. Los participantes no pueden recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, incluidos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona.
• Haber consumido pomelo, jugo de pomelo, híbridos de pomelo, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contengan jugo de estas frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tuvo una hemorragia gastrointestinal de grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Tiene antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo, incluida la trombosis venosa portal dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. La trombosis del puerto venoso o del catéter, la embolia pulmonar asintomática incidental diagnosticada en estudios de imagen o la trombosis venosa superficial no se consideran significativas y están permitidas.
• Tiene uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completa (incluidos anticoagulantes orales directos); agentes trombolíticos con fines terapéuticos (a diferencia de los profilácticos); uso de aspirina (> 325 mg/día); o uso de clopidogrel (> 75 mg/día). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR <1,5 × LSN y un aPTT dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha tenido una enfermedad cardiovascular importante (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular); arritmia inestable; o angina inestable, enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Tiene antecedentes de hipertensión no controlada o mal controlada (>150 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica).
• Tiene antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Tuvo una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatrizó dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

• Se ha sometido a una cirugía mayor (incluida una biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que implique la entrada a una cavidad corporal); o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción; o colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; o anticipa la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia central u otros procedimientos quirúrgicos menores durante el curso del estudio.

  o Nota: La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno), dipiridamol, clopidogrel o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (≤325 mg/día).
• Está embarazada o amamantando.
• Ha tenido una enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Tiene antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central o evidencia de esta enfermedad en un examen físico o neurológico.
• Tiene antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre de color rojo brillante por episodio) dentro del mes anterior a la selección.
• Tiene antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Tiene antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Tiene antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

• Tiene dolor incontrolado relacionado con el tumor.

  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los participantes deberían haberse recuperado de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.

• Tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (con una frecuencia de al menos una vez al mes)

  o Se permiten participantes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®). Tiene hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN).

• Tiene evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral y otros trastornos.

• Tiene fósforo elevado o calcio sérico anormal, o fósforo, o producto calcio-fósforo ≥ 55 mg2/dL2:

  • Fósforo inorgánico > 1,02 × LSN Tiene enfermedad autoinmune activa o antecedentes de deficiencia inmunitaria, incluidas, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener. , síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 9 para ver la lista completa), con las siguientes excepciones:
  • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que estén tomando hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.

Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada (según lo determine el médico tratante) que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

• Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los participantes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
  • Tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática; o tiene evidencia de neumonitis activa tras la detección mediante tomografía computarizada (TC) del tórax.

• Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

  • Tiene tuberculosis activa.
  • Se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipa la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
  • Tenía antecedentes de neoplasia maligna distinta del colangiocarcinoma en los 2 años previos a la detección, con excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ del hueso tratado adecuadamente. cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
  • Tuvo una infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.
  • Recibió tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Los participantes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

  • Ha tenido un alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos.
  • Tiene cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
  • Recibió tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipa la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento. Se permite la recepción de la vacuna SARS-CoV.
  • Recibió tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Recibió tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida o agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipa la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:
• Los participantes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis de pulso única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.

• Los participantes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

  • Tiene antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
  • Tiene hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
  • Tiene alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones de pemigatinib, bevacizumab o atezolizumab.
  • Está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • Tiene antecedentes de hipovitaminosis D que requieren dosis suprafisiológicas (p. ej., 50 000 UI/semanal) para reponer la deficiencia. Se permiten suplementos de vitamina D.