Fas II-studie av Pemigatinib i kombination med Atezolizumab och Bevacizumab för behandling av avancerad kolangiokarcinom med FGFR2 Fusion

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke för deltagande i denna prövning. Individer som saknar förmågan, baserat på rimlig medicinsk bedömning, att förstå och uppskatta karaktären och konsekvenserna av deltagande i denna studie kommer inte att vara berättigade till deltagande.
• Ålder ≥18 år.
• Har histologiskt bekräftat metastaserande eller avancerad inoperabel kolangiokarcinom.
• Har sjukdom som är mätbar enligt RECIST v1.1.
• Har minst en mätbar målskada.
• Har FGFR2-fusion eller omarrangemang i tumörvävnad. Förekomst av FGFR2-fusion och omarrangemang bör bestämmas genom CLIA-validerad genomisk testning av ett tumörvävnadsprov (DNA-baserat eller RNA-baserat).
• Är refraktär mot, har visat intolerans mot, har fått eller har vägrat tillgång till första linjens systemisk behandling inklusive gemcitabinbaserad behandling med eller utan immunterapi inklusive durvalumab eller pembrolizumab. Deltagare som avbröt tillgänglig standardterapi på grund av toxicitet måste ha fortsatta bevis på mätbar sjukdom.
• Har tillgängligt ett formalinfixerat, paraffininbäddat primärtumörprov.
• Kan ta oral medicin.
• Kan följa protokollprocedurer och schemalagda besök.
• Har Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1

• Har adekvat hematologisk funktion och ändorganfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/µL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Trombocytantal ≥ 75 × 109/L (75 000/µL) utan transfusion
  • Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL)
  • Deltagare kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
  • Aspartataminotransferat (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN), med följande undantag:
• Deltagare med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 × ULN

• Deltagare med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN med följande undantag:
  • Deltagare med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin ≤ 3 × ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • För deltagare som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Har ett negativt test för humant immunbristvirus (HIV) vid screening med följande undantag: deltagare med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200 och har en odetekterbar virusmängd
• Har ett negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening (såvida inte deltagaren har kronisk HBV på antiviral terapi)
• Har ett negativt test av totalt hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) vid screening, eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening (såvida inte patienten har kronisk HBV på antiviral terapi)
• HBV DNA-testet kommer endast att utföras för deltagare som har ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt HBcAb-test.
• Deltagare med kronisk HBV på antiviral terapi eller HCV-deltagare som har avslutat kurativ antiviral terapi kan inkluderas. Krav på preventivmedel och graviditetstest för en klinisk prövning bör omfatta alla prövningsläkemedel (IMP) samt protokollförordnade icke-undersökningsläkemedel (NIMP) såsom bakgrundsterapi, och de åtgärder som ska följas bör baseras på läkemedlet. produkt med högst risk (se protokollöversikten för definition av IMP och NIMP). Preventivmedelskrav för marknadsförda Roche IMP eller NIMP bör baseras på rekommendationer i produktresumén eller, om det inte finns någon produktresumé, nationell förskrivningsinformation. Den tid som krävs för abstinens eller användning av preventivmedel bör ta hänsyn till profilen för reproduktionstoxicitet, inklusive genotoxicitet och teratogenicitet, molekylens storlek och antalet doser. I avsaknad av specifika problem med fördröjd toxicitet eller säkerhetshypoteser bör följande riktlinjer användas:

Alternativen för kvinnlig preventivmedel är baserade på Clinical Trial Facilitation Group "Rekommendationer relaterade till preventivmedel och graviditetstestning i kliniska prövningar." Tre alternativ för kvinnlig preventivmedel visas nedan.

• För fertila kvinnor: går med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller att använda preventivmetoder, och samtycker till att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

• Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
• En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.
• Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
• Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.

Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmetoder. Alternativen för preventivmedel hos manliga patienter med gravida kvinnliga partner och/eller kvinnliga partner i fertil ålder är baserade på Clinical Trial Facilitation Group "Rekommendationer relaterade till preventivmedel och graviditetstest i kliniska prövningar" och Roche White Paper angående preventivmedel för män i kliniska studier prövningar.

Atezolizumab kräver inte manlig preventivmedel eller användning av kondom; riktlinjerna nedan gäller för andra protokollbelagda studiebehandlingar.

• För män: går med på att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och går med på att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

• Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab för att undvika att exponera embryot. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
• Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.

Periodisk abstinens (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinenser är inte adekvata metoder för att förhindra läkemedelsexponering.

Exklusions kriterier:

• Fick tidigare kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller prövningsmedel inom 3 veckor före påbörjad studiemedicin.
• Hade tidigare behandling med selektiva FGFR-hämmare inklusive erdafitinib, infigratinib eller futibatinib.
• Hade tidigare behandling med något VEGFR-inriktat medel inriktat på inklusive bevacizumab, ramucirumab, pazopanib, lenvatinib och andra anti-angiogeneshämmare.
• Har en historia och/eller har aktuella bevis på omfattande vävnadsförkalkning inklusive, men inte begränsat till, mjukvävnad, njurar, tarm, myokard, kärlsystem och lungor. Undantag inkluderar förkalkade lymfkörtlar, mindre pulmonella parenkymala förkalkningar och asymtomatiska kranskärlsförkalkningar - dessa är tillåtna.
• Har hornhinne- eller retinalstörning/keratopati med aktuella tecken på hornhinne- eller retinalstörning/keratopati inklusive, men inte begränsat till, bullös/bandkeratopati, inflammation eller ulceration, keratokonjunktivit eller diabetisk retinopati, bekräftad av ögonläkare. Deltagare med asymtomatiska oftalmiska tillstånd som bedöms av utredaren utgöra minimal risk för studiedeltagande kan inkluderas i studien.
• Får för närvarande eller planerar att under deltagande i denna studie få behandling med någon potent CYP3A4-hämmare eller -inducerare eller måttliga CYP3A4-inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet. Måttliga CYP3A4-hämmare är inte förbjudna men bör undvikas. Läkemedel som ökar serumfosfor- och/eller kalciumkoncentrationen är förbjudna. Läkemedel associerade med hyperfosfatemi och/eller hyperkalcemibiverkningar är sökbara i Leximcomp Online Pharmacy & Formulary som finns på Inside MD Anderson Clinical Tools SharePoint-webbplatsen. Deltagare får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika, inklusive karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och primidon.
• Har konsumerat grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatäpplen, stjärnfrukter, pomelo, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller juice av dessa frukter inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Hade en grad 3-4 gastrointestinal blödning inom 3 månader före inskrivningen.
• Har en historia av djup ventrombos, lungemboli eller någon annan tromboembolism, inklusive portalvenös trombos inom 3 månader före inskrivningen. Venös port- eller katetertrombos, tillfällig asymtomatisk lungemboli som diagnostiserats i bildstudier eller ytlig ventrombos anses inte vara signifikanta och är tillåtna.
• Har aktuell eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens start) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia (inklusive direkta orala antikoagulantia); trombolytiska medel för terapeutiska (i motsats till profylaktiska) ändamål; användning av aspirin (> 325 mg/dag); eller användning av klopidogrel (> 75 mg/dag). Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos anordningar för venös tillgång är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR <1,5 × ULN och en aPTT inom normala gränser inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Hade betydande hjärt-kärlsjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack eller cerebrovaskulär olycka); instabil arytmi; eller instabil angina signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före inskrivning.
• Har en historia av okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (>150 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk).
• Har en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Hade ett allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före inskrivningen.

• Har genomgått en större operation (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla); eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före registreringen; eller subkutan venös åtkomstanordning inom 7 dagar före inskrivningen; eller förutser behov av större kirurgiska ingrepp, kärnbiopsi eller andra mindre kirurgiska ingrepp under studiens gång.

  o Notera: Placering av en vaskulär åtkomstanordning bör ske minst 2 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

• Får kronisk antitrombocythämmande behandling, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (t.ex. ibuprofen, naproxen), dipyridamol, klopidogrel eller liknande medel. Användning av aspirin en gång dagligen (≤325 mg/dag) är tillåten.
• Är gravid eller ammar.
• Har haft signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering.
• Har en historia av sjukdom i centrala nervsystemet eller tecken på denna sjukdom vid fysisk eller neurologisk undersökning.
• Har en historia av grad ≥ 2 hemoptys (definierad som ≥ 2,5 ml ljusrött blod per episod) inom 1 månad före screening.
• Har en historia eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (dvs i frånvaro av terapeutisk antikoagulering).
• Har en historia av bukfistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före randomisering.
• Har en historia av leptomeningeal sjukdom.

• Har okontrollerad tumörrelaterad smärta.

  • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Deltagarna borde ha återhämtat sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi, om så är lämpligt, före inskrivning.

• Har okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (med en frekvens av minst en gång i månaden)

  o Deltagare med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna. Har okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN).

• Har aktuella tecken på endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. paratyreoideasjukdomar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos och andra störningar.

• Har förhöjd fosfor eller onormalt serumkalcium, eller fosfor, eller kalciumfosforprodukt ≥ 55 mg2/dL2:

  • Oorganisk fosfor > 1,02 × ULN Har aktiv eller en historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antikroppssyndrom, antifosfolipid, antikroppssyndrom. , Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom eller multipel skleros (se bilaga 9 för fullständig lista), med följande undantag:
  • Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som går på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.

Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus (som bestämts av den behandlande läkaren) som är på en insulinkur är berättigade till studien.

• Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. deltagare med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

  • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
  • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
  • Har en historia av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit; eller har tecken på aktiv pneumonit vid screening via datortomografi (CT) av bröstkorgen.

• Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

  • Har aktiv tuberkulos.
  • Hade ett större kirurgiskt ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades, eller förväntar sig behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.
  • Hade en anamnes på annan malignitet än kolangiokarcinom inom 2 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastaser eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalscancer, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.
  • Hade en allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation.
  • Fick behandling med terapeutisk oral- eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.

• Deltagare som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

  • Hade en tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation
  • Har någon annan sjukdom, metabol funktionsstörning, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, som kan påverka tolkningen av resultaten eller som kan göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer.
  • Fick behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntar sig behov av ett sådant vaccin under behandlingen eller inom 5 månader efter den sista behandlingens dos. Mottagande av SARS-CoV-vaccin är tillåtet.
  • Fick behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjades.
  • Fick behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid eller anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades, eller förutser ett behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag:
• Deltagare som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredaren har erhållit bekräftelse.

• Deltagare som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.

  • Har en historia av allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
  • Har en känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen.
  • Har en känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i pemigatinib-, bevacizumab- eller atezolizumabformuleringarna.
  • Är gravid eller ammar eller har för avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

  • Har en historia av hypovitaminos D som kräver suprafysiologiska doser (t.ex. 50 000 UI/vecka) för att fylla på bristen. D-vitamintillskott är tillåtna.