Studio di fase II su pemigatinib in combinazione con atezolizumab e bevacizumab per il trattamento del colangiocarcinoma avanzato con fusione FGFR2

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio. Gli individui che non hanno la capacità, sulla base di un ragionevole giudizio medico, di comprendere e apprezzare la natura e le conseguenze della partecipazione a questo studio non saranno idonei a partecipare.
• Età ≥18 anni.
• Colangiocarcinoma metastatico o avanzato non resecabile confermato istologicamente.
• Ha una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
• Ha almeno una lesione target misurabile.
• Presenta fusione o riarrangiamento FGFR2 nel tessuto tumorale. La presenza della fusione e del riarrangiamento di FGFR2 deve essere determinata mediante test genomici convalidati da CLIA su un campione di tessuto tumorale (basato su DNA o RNA).
• È refrattario, ha dimostrato intolleranza, ha ricevuto o ha rifiutato l'accesso alla terapia sistemica di prima linea, inclusa la terapia a base di gemcitabina con o senza immunoterapia, incluso durvalumab o pembrolizumab. I partecipanti che hanno interrotto la terapia standard disponibile a causa della tossicità devono avere prove continue di malattia misurabile.
• Ha a disposizione un campione di tumore primario fissato in formalina e incluso in paraffina.
• È in grado di assumere farmaci per via orale.
• È in grado di rispettare le procedure del protocollo e le visite programmate.
• Ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1

• Ha un'adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1000/μL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L (75.000/μL) senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 80 g/l (8 g/dl)
  • I partecipanti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
  • Aspartato aminotransferato (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:
• Partecipanti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 × ULN

• Partecipanti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5 × ULN

  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN con la seguente eccezione:
  • Partecipanti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 × ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN
  • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Per i partecipanti che non ricevono terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Ha un test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening con la seguente eccezione: i partecipanti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200 e abbiano una carica virale non rilevabile
• Ha un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening (a meno che il partecipante non abbia HBV cronico in terapia antivirale)
• Ha un test degli anticorpi core dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o un test dell'HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening (a meno che il paziente non abbia l'HBV cronico in terapia antivirale)
• Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i partecipanti che hanno un test HBsAg negativo e un test HBcAb totale positivo.
• Possono essere inclusi partecipanti con HBV cronico in terapia antivirale o partecipanti HCV che hanno completato la terapia antivirale curativa. I requisiti per la contraccezione e i test di gravidanza per una sperimentazione clinica dovrebbero comprendere tutti i medicinali sperimentali (IMP) nonché i medicinali non sperimentali previsti dal protocollo (NIMP) come la terapia di base, e le misure da seguire dovrebbero basarsi sui medicinali prodotto con il rischio più elevato (vedere la sinossi del protocollo per la definizione di IMP e NIMP). I requisiti contraccettivi per gli IMP o NIMP commercializzati da Roche dovrebbero basarsi sulle raccomandazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto o, in assenza di un Riassunto delle caratteristiche del prodotto, sulle informazioni prescrittive nazionali. Il periodo di tempo richiesto per l’astinenza o l’uso di contraccettivi deve tenere conto del profilo di tossicità riproduttiva, comprese la genotossicità e la teratogenicità, la dimensione della molecola e il numero di dosi. In assenza di specifici problemi di tossicità ritardata o ipotesi di sicurezza, dovrebbero essere utilizzate le seguenti linee guida:

Le opzioni per la contraccezione femminile si basano sulle “Raccomandazioni relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici” del Clinical Trial Facilitation Group. Di seguito sono mostrate tre opzioni per la contraccezione femminile.

• Per le donne in età fertile: accetta di rimanere astinente (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi e accetta di astenersi dalla donazione di ovuli, come definito di seguito:

• Le donne devono rimanere in astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.
• Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai requisiti locali.
• Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

L’astinenza periodica (ad es. calendario, metodi di ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Le opzioni per la contraccezione nei pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in gravidanza e/o con partner di sesso femminile in età fertile si basano sulle "Raccomandazioni relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici" del Clinical Trial Facilitation Group e sul Libro bianco di Roche relativo alla contraccezione per gli uomini negli studi clinici. prove.

Atezolizumab non richiede contraccezione maschile o uso del preservativo; le linee guida riportate di seguito si applicano ad altri trattamenti di studio imposti dal protocollo.

• Per gli uomini: accetta di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o di usare il preservativo e accetta di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

• Con una partner in età fertile o una partner in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di atezolizumab/pemigatinib/bevacizumab per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l’esposizione al farmaco.

Criteri di esclusione:

• Hanno ricevuto precedente chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o agenti sperimentali entro 3 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio.
• Precedente trattamento con inibitori selettivi dell'FGFR tra cui erdafitinib, infigratinib o futibatinib.
• Avevano avuto una precedente terapia con qualsiasi agente mirato al VEGFR, inclusi bevacizumab, ramucirumab, pazopanib, lenvatinib e altri inibitori anti-angiogenesi.
• Ha una storia e/o evidenza attuale di estese calcificazioni tissutali inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio, sistema vascolare e polmone. Le eccezioni includono linfonodi calcificati, calcificazioni minori del parenchima polmonare e calcificazioni coronariche asintomatiche: queste sono consentite.
• Presenta disturbi/cheratopatie corneali o retinali con evidenza attuale di disturbi/cheratopatie corneali o retinali inclusi, ma non limitati a, cheratopatia bollosa/a banda, infiammazione o ulcerazione, cheratocongiuntivite o retinopatia diabetica, confermata dal medico oftalmico. I partecipanti con condizioni oftalmiche asintomatiche valutate dallo sperimentatore come comportanti un rischio minimo per la partecipazione allo studio possono essere arruolati nello studio.
• Stanno attualmente ricevendo o stanno pianificando di ricevere durante la partecipazione a questo studio, un trattamento con qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 o induttori moderati del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio. Gli inibitori moderati del CYP3A4 non sono proibiti ma dovrebbero essere evitati. Sono vietati i farmaci che aumentano la concentrazione sierica di fosforo e/o calcio. I farmaci associati agli eventi avversi di iperfosfatemia e/o ipercalcemia sono ricercabili nella farmacia e nel formulario online Leximcomp disponibili sul sito SharePoint di Inside MD Anderson Clinical Tools. Ai partecipanti non è consentito ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici, tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone.
• Aver consumato pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, frutti stellati, pomelo, arance di Siviglia o prodotti contenenti succo di questi frutti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha avuto un sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Ha una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro tromboembolia, inclusa trombosi venosa portale nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. La trombosi del port venoso o del catetere, l'embolia polmonare asintomatica incidentale diagnosticata tramite studi di imaging o la trombosi venosa superficiale non sono considerate significative e sono consentite.
• Ha uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena (compresi anticoagulanti orali diretti); agenti trombolitici per scopi terapeutici (in contrapposizione a quelli profilattici); uso di aspirina (> 325 mg/die); o uso di clopidogrel (> 75 mg/die). L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente dia luogo a un INR <1,5 × ULN e un aPTT entro i limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Presentava una malattia cardiovascolare significativa (come una malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o maggiore, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio o incidente cerebrovascolare); aritmia instabile; o angina instabile malattia cardiovascolare significativa entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Ha una storia di ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>150 mmHg sistolica o >100 mmHg diastolica).
• Ha una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Ha avuto una ferita grave o non guarita, un'ulcera o una frattura ossea nei 28 giorni precedenti l'arruolamento.

• È stato sottoposto a un intervento chirurgico importante (inclusa biopsia a cielo aperto, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea); o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'iscrizione; o posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; o anticipa la necessità di un intervento chirurgico maggiore, di una biopsia centrale o di altri interventi chirurgici minori nel corso dello studio.

  o Nota: il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare deve avvenire almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Sta ricevendo terapia antipiastrinica cronica, farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio ibuprofene, naprossene), dipiridamolo, clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (≤325 mg/die).
• È incinta o sta allattando.
• Ha avuto una malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiedeva riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Ha una storia di malattia del sistema nervoso centrale o evidenza di questa malattia all'esame fisico o neurologico.
• Ha una storia di emottisi di grado ≥ 2 (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dello screening.
• Ha una storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o di coagulopatia significativa con rischio di sanguinamento (cioè in assenza di terapia anticoagulante).
• - Anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Ha una storia di malattia leptomeningea.

• Ha dolore incontrollato correlato al tumore.

  • Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I partecipanti avrebbero dovuto riprendersi dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento.

• Presenta versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (con una frequenza di almeno una volta al mese)

  o Sono ammessi partecipanti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX®). Presenta ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN).

• Presenta evidenze attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disturbi delle paratiroidi, storia di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale e altri disturbi.

• Ha livelli elevati di fosforo o calcio sierico anomalo, o fosforo, o prodotto calcio-fosforo ≥ 55 mg2/dL2:

  • Fosforo inorganico > 1,02 × ULN Ha una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune o immunodeficienza, tra cui, ma non solo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener , sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla (vedere Appendice 9 per l'elenco completo), con le seguenti eccezioni:
  • Sono idonei allo studio i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone sostitutivo della tiroide.

Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato (come determinato dal medico curante) che seguono un regime di insulina.

• I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
  • Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
  • Ha una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica; o presenta evidenza di polmonite attiva allo screening tramite tomografia computerizzata (TC) del torace.

• È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

  • Ha la tubercolosi attiva.
  • Ha subito un intervento chirurgico importante, diverso da quello diagnostico, nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o prevede la necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio.
  • Avere una storia di tumori maligni diversi dal colangiocarcinoma nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione di tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come un carcinoma in situ adeguatamente trattato del cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I.
  • Ha avuto un'infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
  • Trattamento ricevuto con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

• I partecipanti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.

  • Ha avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
  • Presenta qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che può influenzare l'interpretazione dei risultati o che può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
  • Ha ricevuto un trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o prevede la necessità di tale vaccino durante il trattamento o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento. È consentita la ricezione del vaccino SARS-CoV.
  • Trattamento ricevuto con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Trattamento ricevuto con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide o agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipa la necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:
• I partecipanti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio dopo aver ottenuto la conferma del ricercatore principale.

• Sono idonei per lo studio i partecipanti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per la malattia polmonare ostruttiva cronica o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.

  • Ha una storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
  • Presenta un'ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
  • Presenta un'allergia o un'ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni di pemigatinib, bevacizumab o atezolizumab.
  • È incinta, sta allattando o intende iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 6 mesi dalla dose finale del trattamento in studio.

• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Ha una storia di ipovitaminosi D che richiede dosi sovrafisiologiche (p. es., 50.000 UI/settimana) per ricostituire la carenza. Sono ammessi integratori di vitamina D.