脂肪性肝疾患患者を身体活動に参加させるための新しいアプローチの受容性と実現可能性

背景と理論的根拠：このパイロット試験は、脂肪肝患者の身体活動（主な目的）と分子的転帰の変化（探索的目的）に関するカウンセリング介入の実現可能性と受容性を評価することを目的としています。

脂肪肝は、肝細胞（肝細胞）内に脂肪滴の形で脂肪が蓄積することです。 これはエネルギー貯蔵の一種ではありますが、肝生検または画像処理 (超音波、磁気共鳴、またはコンピューター断層撮影) で肝細胞の 5% 以上に脂肪浸潤が見られる場合、病的であると考えられます。 最近まで、脂肪肝は、臨床病理学的な連続性を持つ 2 つの要素、すなわち非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) と非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) として説明されてきました。 炎症を伴うNAFLD。 NAFLD/NASH は、メタボリック シンドロームの特徴である 2 型糖尿病 (DM)、高脂血症、肥満と強く関連しています。 インスリン抵抗性は、脂肪肝浸潤を発症する最初のステップの 1 つであると考えられています。 実際、糖尿病患者の 70% ～ 80% が NASH を患っています。 最近の命名法の変更により、心臓代謝基準との関連が考慮されるようになりました。 NAFLD は現在 MASLD (代謝機能不全関連脂肪性肝疾患)、つまり脂肪症と少なくとも 1 つの心臓代謝因子であり、NASH は MASH (代謝機能不全関連脂肪性肝炎)、つまり脂肪肝です。 炎症を伴う MASLD は脂肪性肝疾患 (SLD) として再分類されます。

SLD は沈黙の病気です。患者には症状がなく、定期的にこの病気のスクリーニングを受けておらず、介入の後期段階で肝硬変の合併症を通じて SLD が判明することがよくあります。 肝機能検査のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が上昇すると、炎症が確認されます。 線維症に伴って増加する肝臓の硬さを評価するエラストグラフィーなどの非侵襲的検査や、年齢、ALT、AST、血小板数を組み合わせた線維症-4 (FIB-4) などのアルゴリズムを通じて、関連する線維症のレベルを評価することが推奨されます。 35 歳以上の患者の線維症を特定します。 SLD の負担は増加すると予想されます。 世界中の人口の推定 30% が MASLD に罹患しており、カナダ人の 5% が MASH に罹患しています (2)。 カナダの研究は、MASH 後の非代償性肝硬変患者の数は 2030 年までに 2 倍になり、肝臓がんの症例は 80% 増加すると結論付けています (2)。 MASH はカナダにおける肝移植の主な原因です (2)。 現在 1,350 を超える臨床試験が行われており、広範な研究が行われているにもかかわらず (clinicaltrials.gov、 2023 年 9 月 19 日にアクセス）、SLD の治療法はなく、治療は食事、減量、身体活動 (PA) に依存します。 現在の北米のガイドラインでは、NAFLD 患者には可能な限り PA を行うよう強く奨励されるべきであると記載されています。

SLD に対する PA の影響は広範囲に研究されています。 系統的レビュー (3) では、個別化 PA が重大な副作用なしに肝硬変患者の生活の質を改善し、プログラム終了時の移植患者の 90 日再入院率を低下させる可能性があることが示されました。 アンリら。精力的なPAを行った米国のNAFLD成人は、PAを全く行わなかったNAFLD成人よりも癌およびあらゆる原因による死亡リスクが低いことが示された。 PA を使用しない場合と比較して、低 PA および任意の PA の場合でも利点が持続しました (4)。 同様に、米国の研究では、PA が NALFD と逆相関し、NALFD 患者の生存率の向上と関連していることが示されました (5)。 PA は DM の防止にも成功しており、DM は現在 MASH 定義に含まれています (6)。 さらに、メタ分析では、PA は SLD のさまざまな生物学的マーカー (7)、(8) および炎症マーカー (9) のレベルの低下に寄与し、したがって肝臓内脂肪を減少させると結論付けています (10)、(11)、(12) 、(13)。 したがって、PAはSLD患者の炎症と線維症を軽減するのに有効です。 しかし、(1) MASH 患者における持続的 PA の影響、特に研究参加後のデータが不足していること、(2) 適格基準が狭すぎることが多く、MASH 患者を除外していることが多いことなど、重要な知識のギャップが依然として残っている。 (3) 不均一な PA パラメーター (例、用量、種類、期間)、(4) 収集された生物学的データの変動。 したがって、メタ分析や体系的レビューを通じて、PA のサポートに役立つ最適なプログラムやその期間を正確に定義することは困難です。 もう 1 つの重要なギャップは、患者が自分で PA を開始し維持することを目的とした介入がどのような影響を与えるかということです。 これは重要である。なぜなら、患者にはPAに対する独自の障壁があり、患者がPAセッションを開始するためのサポートが不足していることを考慮すると、現在のPAガイドラインに見合った量で患者に監視付きPAセッションを提供することは現実には不可能（または持続可能）ではないからである。日常生活でPAを維持する。 実際、フレネ博士との臨床評価中の患者との話し合いから、時間の不足、知識の不足、傷害の恐怖、資金の不足などがいくつかの障壁になっていることがわかりました。 文献では、資源や教育の欠如、身体的な不快感や限界や痛み、スペースの不足、時間の制約などが PA の障壁として認識されています (13)、(14)、(15)。

私たちは、患者がより多くの PA に徐々に参加できるように支援する個別のサポートとガイダンスが、監視付き PA トレーニング セッションを提供するよりも優れた結果指向の持続可能なアプローチであると信じており、PA における SLD 患者に関与するための個別のカウンセリング介入を提案しています。

さらに、患者にサポートを提供することで日常生活の中で PA を開始および維持させることが、肝臓の炎症および/または線維化の軽減に貢献できるかどうかはまだ説明されていません。 サルコペニア（骨格筋量および筋力の低下）は、肝硬変/肝線維症およびDMと関連していることが知られており、肝臓と筋肉の間のコミュニケーションが示唆されています。 PA中、筋肉はミオカインと呼ばれる小さなペプチドを分泌し、骨格筋だけでなく離れた臓器にも作用して、炎症や肝臓の脂質含有量の減少などの機能を改善します。イリシン（16）。 PA はまた、肝細胞によって分泌されるペプチドであるヘパトカインの分泌を修飾します。 したがって、PAカウンセリングに参加している間にPAを開始して維持できれば、ベースラインのPAレベルと比較して、これらのタンパク質のレベルが私たちの集団で変化する可能性があります。 したがって、これらのタンパク質は、SLD の改善と炎症の軽減における PA カウンセリングの有効性を判断するためのバイオマーカーとして機能する可能性があります。

意義と革新性:

ペンシルバニア州における SLD 患者の関与は極めて重要であり、公衆衛生の問題です。 SLD患者の数は今後10年間で増加すると予想されており、現在、この状態を治療する薬も、肝移植やがんのリスクを伴う肝硬変への進行を防ぐ薬もありません。 PA は SLD に対する有効性を証明しています。 しかし、医師は患者が治療として PA を実践できるよう支援する方法を知らない可能性があり、SLD 患者は PA に対する障壁に直面しており、より詳細な特徴付けが必要です。 私たちは、パーソナライズされたカウンセリングを使用した革新的な PA 介入が、患者が PA に対する障壁を克服するのに役立つと信じています。 私たちの知る限り、これは患者に PA に成功するための鍵を提供し、カウンセリングを通じて SLD 患者に PA を与える力を与える最初の研究となるでしょう。 私たちは、研究の参加者は長期的なPAを維持する可能性が高く、このプロジェクトはSLD患者が直面するPA行動の変化に対する障壁と促進要因を理解するのに役立つと信じています。 この実現可能性のあるプロジェクトが成功した場合、私たちは、SLD患者のPAへの長期関与を評価し、SLD患者の肝臓、脂肪、筋肉の間の相互作用に対するPAの影響を研究するための大規模な試験を開発する予定です。

人口と募集: 過去の SCED 研究に基づいて、サンプルサイズは 12 人の参加者になります。 彼らはモンフォール病院の肝臓病クリニックを通じて採用される予定です。

介入: この介入は、Baillot 博士と Brunet 博士が主導する Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) 研究によって情報を得ています (18)。 TELE-BariACTIV は、肥満手術を待つ患者の PA を増加させるために開発されました。 これは、目標設定や自己モニタリングなどの行動戦略を中心とした手術前に 6 週間の個人向けの対面カウンセリングを行うことで手術前の患者数が大幅に増加することを実証した BariACTIV 試験 (19)、(20) の原則に基づいています。 -中程度から激しいPAの手術。 TELE-BariACTIV は、理論に基づいたコンテンツと参加者の視点を強化し、リーチを拡大するために遠隔医療を組み込むように設計されました。 SCED を使用したテストは成功しました (記事準備中)。 介入の目的は、参加者が自主的に PA に参加できるように、自主性、モチベーション、自信を高めることです。 TELE-BariACTIVカウンセリングの内容は、参加者の状態に合わせて、患者様のパートナーと協力しながら進めていきます。 この介入は、PA の行動変化の重要な決定要因であるモチベーション (基本的な心理的ニーズの充足を通じて) と自己効力感を高めることを目的としています。

データ収集: 年齢、性別、性別、言語、教育レベル、職業、収入などの社会人口学的データを収集します。 PA は、参加者に郵送された加速度計 (各 (A) フェーズで 7 ～ 14 日) を介して試験期間中毎日測定されます。 彼らは、水中での活動中を除いて加速度計を継続的に装着し、起床時間と就寝時間とともに装着時間の記録を維持するよう指示されます。 加速度計データは、適切なソフトウェアを使用して抽出およびダウンロードされ (10 秒エポック)、参加者が提供したログブックに従ってクリーンアップされます。

定性的データ：(1) 参加終了時の半構造化面接による治験参加者の意見（評価、タイミング等）と介入、(2) 7項目の受容性に関するデータを収集します。研究チームによって作成され検証されたアンケート、および（3）各介入セッションの PA カウンセラーのメモ（例：期間、議論されたトピック、セッションの目的の達成、内容に対する参加者の反応、参加者との次のステップ、反省など） PA カウンセラーとして（例：セッション中に発生した問題、セッションを提供した全体的な経験、介入または個人的な改善の提案、セッションの逸脱）。

定量的データ：肝機能検査（ALT、AST、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、アルブミン）、総コレステロール/高密度リポタンパク質/低密度リポタンパク質のコレステロールレベル、トリグリセリドレベル、空腹時血糖とインスリン、HbA1c、空腹時遊離脂肪酸、BMI、腹囲、IL-6、TNF-α、C反応性タンパク質、レプチンを測定し、FIB-4などの複合スコアを計算します。 また、スクリーニング前と参加終了時に肝エラストグラフィーで肝線維化を評価します。 マイオカインとヘパトカインは、入手可能なキットを使用して測定されます。

データ分析：

定量的データ: 記述統計は、数値的回答と自由回答形式の質問から得られるベースラインの社会人口学的データ、臨床データ、生物学データ、実現可能性データ、および受容可能データに対して計算されます。 すべての統計分析は、R と適切なパッケージを使用して実行されます。 各参加者およびグループのタウ-U テストは、フェーズ A1 と B、および A1 と A2 の間の加速度計データに基づいて毎日の PA を比較するために実行されます。 個々の効果サイズはメタ分析で集計され、グループベースの効果サイズが得られます。 ランダム化テストによる感度分析も実行されます。

定性的データ: インタビューの内容とセッション後に完成した PA カウンセラーのメモは、NVivo ソフトウェアを使用して逐語的に書き起こした後、内容分析を使用して 2 人のチーム メンバーによって分析されます。

TELE-bariACTIV 研究のデータに基づいて、拒否率が 25% 以下、フェーズ B (PA 介入) 後の定着率が 75% 以上、介入出席率が 75% 以上の場合、プロジェクトは成功したと見なされます。介入減少率 ≤ 25%。 私たちのプロジェクトの主な目的は、実現可能性と受け入れ可能性です。現時点では、参加前後の生物学的マーカーや画像マーカーの進化の有無はプロジェクトの成功には考慮されません。 ただし、大規模な試験にどのマーカーを使用するかを定義するのに役立ちます。