Akceptowalność i wykonalność nowego podejścia do angażowania pacjentów ze stłuszczeniową chorobą wątroby w aktywność fizyczną

Tło i uzasadnienie: Niniejsze badanie pilotażowe ma na celu ocenę wykonalności i akceptowalności interwencji doradczej dotyczącej aktywności fizycznej u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby (cel główny) i zmianami w wynikach molekularnych (cel eksploracyjny).

Stłuszczenie wątroby to gromadzenie się tłuszczu w postaci kropelek lipidów wewnątrz hepatocytów (komórek wątroby). Chociaż jest to forma magazynowania energii, uważa się ją za patologiczną, gdy ponad 5% hepatocytów wykazuje naciek tłuszczu w biopsji wątroby lub obrazowaniu (USG, rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa). Do niedawna stłuszczenie wątroby opisywano jako dwie jednostki o kontinuum kliniczno-patologicznym: niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), tj. NAFLD ze stanem zapalnym. NAFLD/NASH jest silnie powiązany z cechami zespołu metabolicznego: cukrzycą typu 2 (DM), hiperlipidemią i otyłością. Insulinooporność jest uważana za jeden z pierwszych kroków w kierunku rozwoju stłuszczenia wątroby. Rzeczywiście, od 70% do 80% pacjentów chorych na cukrzycę ma NASH. Niedawna zmiana w nomenklaturze uwzględnia obecnie powiązanie z kryteriami kardiometabolicznymi. NAFLD to obecnie MASLD (stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną), tj. stłuszczenie i co najmniej 1 czynnik kardiometaboliczny, a NASH to MASH (stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną), tj. MASLD ze stanem zapalnym, przegrupowanym jako stłuszczeniowa choroba wątroby (SLD).

SLD jest chorobą cichą: pacjenci nie mają żadnych objawów, nie są rutynowo badani pod kątem choroby, a SLD często ujawnia się w wyniku powikłań marskości wątroby, na późnym etapie leczenia. Zapalenie potwierdza się, gdy podwyższone są wyniki testów czynnościowych wątroby, aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zaleca się ocenę poziomu towarzyszącego zwłóknienia za pomocą testów nieinwazyjnych, takich jak elastografia, która ocenia sztywność wątroby wzrastającą wraz ze zwłóknieniem, lub algorytmów, takich jak Fibrosis-4 (FIB-4), które uwzględniają wiek, ALT, AST i liczbę płytek krwi w celu identyfikacji zwłóknienia u pacjentów powyżej 35. roku życia. Oczekuje się wzrostu obciążeń SLD. Szacuje się, że 30% populacji na całym świecie cierpi na MASLD, a 5% Kanadyjczyków na MASH (2). Z kanadyjskiego badania wynika, że ​​do 2030 r. liczba osób z niewyrównaną marskością wątroby po zabiegu MASH podwoi się, a liczba przypadków raka wątroby wzrośnie o 80% (2). MASH jest główną przyczyną przeszczepów wątroby w Kanadzie (2). Pomimo szeroko zakrojonych badań obejmujących obecnie ponad 1350 aktywnych badań klinicznych (clinicaltrials.gov, dostęp: 19.09.2023), na SLD nie ma leku, a leczenie opiera się na diecie, utracie wagi i aktywności fizycznej (PA). Aktualne wytyczne północnoamerykańskie stanowią, że pacjentów z NAFLD należy zdecydowanie zachęcać do angażowania się w PA w miarę możliwości.

Wpływ PA na SLD był szeroko badany. Przegląd systematyczny (3) wykazał, że spersonalizowana PA poprawiła jakość życia pacjentów z marskością wątroby bez znaczących skutków ubocznych i może zmniejszyć odsetek ponownych hospitalizacji w ciągu 90 dni u pacjentów po przeszczepieniu pod koniec programu. Henri i in. wykazało, że dorośli z NAFLD w USA, którzy zaangażowali się w energiczną PA, mają mniejsze ryzyko śmierci z powodu raka i wszystkich przyczyn niż dorośli z NAFLD, którzy nie angażują się w żadną PA; korzyści utrzymywały się w przypadku niskiego PA i dowolnego PA w porównaniu z brakiem PA (4). Podobnie badanie amerykańskie wykazało, że PA jest odwrotnie powiązana z NALFD i wiąże się z lepszym przeżyciem pacjentów z NALFD (5). PA skutecznie zapobiega także DM, co jest obecnie uwzględnione w definicji MASH (6). Co więcej, metaanalizy wykazały, że PA przyczynia się do obniżenia poziomu różnych markerów biologicznych SLD (7), (8) i markerów stanu zapalnego (9), redukując w ten sposób zawartość tłuszczu wewnątrzwątrobowego (10), (11), (12). , (13). PA jest zatem skuteczny w zmniejszaniu stanu zapalnego i zwłóknienia u pacjentów z SLD. Jednakże nadal istnieją kluczowe luki w wiedzy, obejmujące (1) skąpe dane na temat wpływu utrzymującego się PA u pacjentów z MASH, szczególnie po wzięciu udziału w badaniach, (2) brak spójności w zakresie kryteriów kwalifikowalności, które są często zbyt wąskie i wykluczają pacjentów obserwowanych w praktyka, (3) heterogeniczne parametry PA (np. dawkowanie, rodzaj, czas trwania) oraz (4) zmienność zebranych danych biologicznych. Trudno jest zatem precyzyjnie określić na podstawie metaanaliz i/lub przeglądów systematycznych optymalny program wsparcia PA lub czas jego trwania. Kolejną istotną luką jest wpływ interwencji, których celem jest samodzielne zainicjowanie i utrzymanie PA przez pacjenta. Jest to ważne, ponieważ w rzeczywistości nie jest możliwe (ani trwałe) oferowanie pacjentom nadzorowanych sesji PA w ilości proporcjonalnej do aktualnych wytycznych PA, biorąc pod uwagę, że pacjenci mają własne bariery w stosunku do PA oraz brak wsparcia, które pomogłoby im inicjować i utrzymuj PA w życiu codziennym. Rzeczywiście, z rozmów z pacjentami podczas oceny klinicznej prowadzonej przez dr Fresne’a wynika, że ​​pewnymi barierami jest brak czasu, niewystarczająca wiedza, obawa przed kontuzją i brak zasobów finansowych. W literaturze jako bariery dla PA (13), (14), (15) wskazano postrzegany brak zasobów i wykształcenia, fizyczny dyskomfort lub ograniczenia lub ból, brak przestrzeni i ograniczenia czasowe (13), (14), (15).

Wierzymy, że zindywidualizowane wsparcie i wskazówki, które pomogą pacjentom stopniowo angażować się w większą PA, jest lepszym, zrównoważonym podejściem zorientowanym na wyniki niż organizowanie nadzorowanych sesji szkoleniowych PA, dlatego proponujemy spersonalizowaną interwencję doradczą w celu zaangażowania pacjentów z SLD w PA.

Ponadto nie zostało opisane, czy umożliwienie pacjentom inicjowania i utrzymywania PA w życiu codziennym poprzez zapewnienie im wsparcia może przyczynić się do zmniejszenia stanu zapalnego i/lub zwłóknienia wątroby. Wiadomo, że sarkopenia (utrata masy i siły mięśni szkieletowych) jest powiązana z marskością/zwłóknieniem wątroby i cukrzycą, co sugeruje komunikację między wątrobą a mięśniami. Podczas PA mięsień wydziela małe peptydy zwane miokinami, które działają na mięśnie szkieletowe, ale także na narządy odległe, poprawiając ich funkcję, w tym zmniejszając stan zapalny i zawartość lipidów w wątrobie, takie jak interleukina 6 (IL-6), IL-15, iryzyna (16). PA modyfikuje także wydzielanie hepatokin, peptydów wydzielanych przez hepatocyty. Jest zatem możliwe, że poziomy tych białek ulegną modyfikacji w naszej populacji, jeśli będą mogły zainicjować i utrzymać PA podczas udziału w doradztwie PA w porównaniu z ich wyjściowym poziomem PA. Białka te mogą zatem służyć jako biomarkery do określenia skuteczności poradnictwa PA w poprawie SLD i zmniejszeniu stanu zapalnego.

Znaczenie i innowacja:

Zaangażowanie pacjentów z SLD w PA ma kluczowe znaczenie i jest kwestią zdrowia publicznego. Liczba pacjentów z SLD wzrośnie w ciągu najbliższych 10 lat, a obecnie nie ma leku, który leczyłby tę chorobę ani zapobiegał rozwojowi marskości wątroby, co wiąże się z ryzykiem przeszczepu wątroby i raka. AP udowodniła swoją skuteczność w SLD. Jednak lekarze mogą nie wiedzieć, jak pomóc swoim pacjentom w stosowaniu PA jako metody leczenia, a pacjenci z SLD napotykają na bariery w stosowaniu PA, które wymagają lepszego scharakteryzowania. Wierzymy, że nasza innowacyjna interwencja PA wykorzystująca spersonalizowane doradztwo może pomóc pacjentom pokonać bariery na drodze do PA. Według naszej wiedzy byłoby to pierwsze badanie, które zapewniłoby pacjentom klucz do skutecznego zaangażowania się w PA i umożliwiłoby pacjentom z SLD chorym na PA poprzez poradnictwo. Wierzymy, że uczestnicy naszego badania będą bardziej skłonni do utrzymania długoterminowej PA, a projekt pomoże nam zrozumieć bariery i czynniki ułatwiające zmianę zachowań PA, z jakimi borykają się pacjenci z SLD. Jeśli ten projekt wykonalności okaże się sukcesem, opracujemy większe badanie w celu oceny długoterminowego zaangażowania pacjentów z SLD w PA i zbadania wpływu PA na interakcję między wątrobą, tłuszczem i mięśniami u pacjentów z SLD.

Populacja i rekrutacja: Na podstawie wcześniejszych badań SCED wielkość naszej próby wyniesie 12 uczestników. Będą rekrutowani w klinice hepatologii w Hôpital Montfort.

Interwencja: Podstawą interwencji jest badanie Telehealth Bariatric Behavioural Intervention (TELE-BariACTIV) prowadzone przez dr Baillota i Bruneta (18). TELE-BariACTIV został opracowany w celu zwiększenia PA u pacjentów oczekujących na operację bariatryczną. Opiera się na zasadach badań BariACTIV (19), (20), które wykazały, że 6-tygodniowy okres spersonalizowanego doradztwa twarzą w twarz przed operacją, skoncentrowanego na strategiach behawioralnych, takich jak wyznaczanie celów i samokontrola, znacznie wzrósł przed operacją. -operacja umiarkowanego do energicznego PA. TELE-BariACTIV został zaprojektowany, aby wzmocnić treści oparte na teorii i perspektywę uczestnika, a także uwzględnić telezdrowie w celu zwiększenia zasięgu. Został pomyślnie przetestowany (artykuł w przygotowaniu) przy użyciu SCED. Celem interwencji jest zwiększenie autonomii, motywacji i pewności siebie, aby uczestnicy mogli samodzielnie zaangażować się w PA. Treść poradnictwa TELE-BariACTIV ma być dostosowana do warunków uczestników, a zrobimy to współpracując z pacjentem-partnerem. Interwencja ma na celu zwiększenie motywacji (poprzez zaspokojenie podstawowych potrzeb psychologicznych) i poczucia własnej skuteczności, kluczowych determinantów zmiany zachowania PA.

Zbieranie danych: Będziemy zbierać dane socjodemograficzne, takie jak wiek, płeć, płeć, język, poziom wykształcenia, zawód i dochód. PA będzie mierzona codziennie przez cały okres trwania badania za pomocą akcelerometru (7–14 dni w każdej fazie (A)) wysyłanego pocztą do uczestników. Zostaną poinstruowani, aby nosić akcelerometr w sposób ciągły, z wyjątkiem aktywności w wodzie, oraz prowadzić rejestr czasów noszenia w czasie czuwania i kładzenia się do łóżka. Dane akcelerometru zostaną wyodrębnione i pobrane (okresy 10-sekundowe) przy użyciu odpowiedniego oprogramowania i oczyszczone zgodnie z dziennikami dostarczonymi przez uczestników.

Dane jakościowe: Będziemy zbierać dane na temat (1) opinii uczestników na temat badania (oceny, harmonogram itp.) i interwencji za pomocą częściowo ustrukturyzowanego wywiadu na koniec ich udziału, (2) akceptacji za pomocą 7-elementowego pytania kwestionariusz opracowany i zatwierdzony przez zespół badawczy oraz (3) notatki doradcy PA dotyczące każdej sesji interwencyjnej, zawierające przykłady, czas trwania, omawiane tematy, realizację celów sesji, reakcje uczestników na treść, kolejne kroki z uczestnikami i refleksje jako doradca PA (np. problemy pojawiające się podczas sesji, ogólne doświadczenie w prowadzeniu sesji, sugestie dotyczące interwencji lub ulepszeń osobistych oraz odchylenia od sesji).

Dane ilościowe: Będziemy zbierać/mierzyć dane przed i po interwencji dotyczące: testów czynności wątroby (ALT, AST, gammaglutamylotransferaza, fosfataza alkaliczna, bilirubina, albumina), poziomu cholesterolu całkowitego/lipoprotein o dużej gęstości/lipoprotein o małej gęstości, poziomu trójglicerydów, glukozę i insulinę na czczo, HbA1c, wolne kwasy tłuszczowe na czczo, wskaźnik masy ciała, obwód talii, IL-6, TNF-α, białko CReaktywne i leptynę oraz obliczać złożone wyniki, takie jak FIB-4. Przed badaniem przesiewowym i po zakończeniu udziału w badaniu przeprowadzimy także ocenę zwłóknienia wątroby za pomocą elastografii wątroby. Miokiny i hepatokiny będą mierzone przy użyciu dostępnych zestawów.

Analiza danych:

Dane ilościowe: Statystyki opisowe zostaną obliczone dla podstawowych danych socjodemograficznych, klinicznych, biologicznych, wykonalności i akceptowalności, uzyskanych z odpowiedzi numerycznych i pytań zamkniętych. Wszelkie analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu R i odpowiednich pakietów. Dla każdego uczestnika i grupy zostanie przeprowadzony test Tau-U w celu porównania dziennego PA na podstawie danych z akcelerometru pomiędzy fazami A1 i B oraz A1 i A2. Poszczególne wielkości efektu zostaną zagregowane w metaanalizie w celu uzyskania wielkości efektu na podstawie grupy. Przeprowadzona zostanie również analiza wrażliwości za pomocą testu randomizacyjnego.

Dane jakościowe: Treść wywiadów oraz notatki doradców PA sporządzone po sesjach zostaną przeanalizowane przez dwóch członków zespołu za pomocą analizy treści po dosłownej transkrypcji, przy użyciu oprogramowania NVivo.

Na podstawie danych z badania TELE-bariACTIV nasz projekt zostanie uznany za udany, jeśli współczynnik odmów wyniesie ≤25%, wskaźnik retencji po fazie B (interwencja PA) wyniesie ≥75%, wskaźnik frekwencji na interwencji wyniesie ≥75%, a wskaźnik zużycia interwencyjnego ≤25%. Głównymi celami naszego projektu są wykonalność i akceptowalność: na tym etapie ewolucja lub brak ewolucji markerów biologicznych lub obrazowych przed i po uczestnictwie nie będzie brana pod uwagę dla powodzenia projektu. Pomoże to jednak w określeniu, które markery należy zastosować w badaniu na dużą skalę.