Aceitabilidade e viabilidade de uma nova abordagem para envolver pacientes com doença hepática esteatótica em atividades físicas

Antecedentes e justificativa: Este ensaio piloto visa avaliar a viabilidade e aceitabilidade de uma intervenção de aconselhamento sobre atividade física em pacientes com esteatose hepática (objetivo primário) e mudanças nos resultados moleculares (objetivo exploratório).

A esteatose hepática é o acúmulo de gordura na forma de gotículas lipídicas dentro dos hepatócitos (células do fígado). Embora seja uma forma de armazenamento de energia, é considerada patológica quando mais de 5% dos hepatócitos demonstram infiltração de gordura em uma biópsia hepática ou imagem (ultrassom, ressonância magnética ou tomografia computadorizada). Até recentemente, a esteatose hepática era descrita como duas entidades com um continuum clinicopatológico: doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteatohepatite não alcoólica (EHNA), ou seja, DHGNA com inflamação. NAFLD/NASH está fortemente associada a características da síndrome metabólica: diabetes mellitus tipo 2 (DM), hiperlipidemia e obesidade. A resistência à insulina é considerada um dos primeiros passos para o desenvolvimento de infiltração gordurosa no fígado. Na verdade, 70% a 80% dos pacientes com diabetes apresentam EHNA. Uma recente mudança na nomenclatura agora explica a ligação com critérios cardiometabólicos. NAFLD agora é MASLD (doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica), ou seja, esteatose e pelo menos 1 fator cardiometabólico e NASH é MASH (esteatohepatite associada à disfunção metabólica), ou seja, MASLD com inflamação, reagrupada como doença hepática esteatótica (SLD).

A DLD é uma doença silenciosa: os pacientes não apresentam sintomas, não são rotineiramente rastreados para a doença, e a DLD é frequentemente revelada através de complicações da cirrose, numa fase tardia para intervenção. A inflamação é confirmada quando os testes de função hepática alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) estão elevados. Recomenda-se avaliar o nível de fibrose associada através de testes não invasivos, como a elastografia, que avalia a rigidez hepática que aumenta com a fibrose, ou algoritmos como o Fibrosis-4 (FIB-4), que combina idade, ALT, AST e contagem de plaquetas. identificar fibrose em pacientes com mais de 35 anos. Espera-se que a carga do SLD aumente. Estima-se que 30% da população mundial tenha MASLD e 5% dos canadenses tenham MASH (2). Um estudo canadiano concluiu que o número de pessoas com cirrose descompensada pós-MASH duplicará até 2030 e os casos de cancro do fígado aumentarão 80% (2). MASH é uma das principais causas de transplante de fígado no Canadá (2). Apesar da extensa pesquisa com atualmente mais de 1.350 ensaios clínicos ativos (clinicaltrials.gov, acessado em 19/09/2023), não há cura para o DET e o tratamento depende de dieta alimentar, perda de peso e atividade física (AF). As atuais diretrizes norte-americanas afirmam que os pacientes com DHGNA devem ser fortemente encorajados a praticar AF na medida do possível.

Os efeitos da AF no SLD foram estudados extensivamente. Uma revisão sistemática (3) mostrou que a AF personalizada melhorou a qualidade de vida dos pacientes cirróticos sem efeitos colaterais significativos e pode reduzir as taxas de readmissão em 90 dias para pacientes transplantados no final do programa. Henri et al. mostraram que adultos com DHGNA nos EUA que praticam AF vigorosa têm menor risco de morte por câncer e todas as causas do que adultos com DHGNA que não praticam nenhuma AF; os benefícios persistiram para baixa AF e qualquer AF versus nenhuma AF (4). Da mesma forma, um estudo nos EUA mostrou que a AF está inversamente associada à NALFD e associada a uma melhor sobrevida para pacientes com NALFD (5). A AF também tem sucesso na prevenção do DM, que agora está incluída na definição MASH (6). Além disso, meta-análises concluíram que o PA contribui para diminuir os níveis de vários marcadores biológicos de SLD (7), (8) e marcadores inflamatórios (9), reduzindo assim a gordura intra-hepática (10), (11), (12) , (13). O PA é, portanto, eficaz na redução da inflamação e fibrose em pacientes com DEL. No entanto, permanecem lacunas importantes de conhecimento, incluindo (1) dados escassos sobre o impacto da AF sustentada em pacientes com MASH, especialmente após a participação em estudos, (2) falta de consistência em termos de critérios de elegibilidade que são muitas vezes demasiado estreitos e excluem pacientes atendidos em prática, (3) parâmetros heterogêneos de PA (por exemplo, dosagem, tipo, duração) e (4) variabilidade dos dados biológicos coletados. É, portanto, difícil definir com precisão, através de meta-análises e/ou revisões sistemáticas, o programa ideal para ajudar a apoiar a AF ou a sua duração. Outra lacuna crítica é qual é a influência das intervenções que visam fazer com que os pacientes iniciem e mantenham a AF por conta própria. Isto é importante porque, na realidade, não é possível (ou sustentável) oferecer aos pacientes sessões de AF supervisionadas em quantidade proporcional às diretrizes atuais de AF, considerando que os pacientes têm suas próprias barreiras à AF e a falta de apoio para ajudá-los a iniciar e manter AF na vida cotidiana. Na verdade, a partir das discussões com os pacientes durante a avaliação clínica com o Dr. Fresne, algumas barreiras são a falta de tempo, conhecimento insuficiente, medo de lesões e falta de recursos financeiros. Na literatura, a percepção de falta de recursos e educação, desconforto físico ou limitações ou dor, falta de espaço e restrições de tempo foram identificadas como barreiras para AF (13),(14), (15).

Acreditamos que o apoio e orientação individualizados para ajudar os pacientes a se envolverem progressivamente em mais AF é uma abordagem sustentável melhor orientada para resultados do que fornecer sessões de treinamento de AF supervisionadas e propor uma intervenção de aconselhamento personalizada para envolver pacientes com DEL em AF.

Além disso, ainda não foi descrito se fazer com que os pacientes iniciem e mantenham a AF na vida cotidiana, fornecendo-lhes apoio, pode contribuir para a redução da inflamação e/ou fibrose no fígado. Sabe-se que a sarcopenia (perda de massa e força muscular esquelética) está associada à cirrose/fibrose hepática e ao DM, sugerindo comunicação entre o fígado e os músculos. Durante a AF, o músculo secreta pequenos peptídeos chamados miocinas que atuam no músculo esquelético, mas também em órgãos distantes, para melhorar sua função, incluindo a diminuição da inflamação e do conteúdo lipídico do fígado, como interleucina 6 (IL-6), IL-15, irisina (16). O PA também modifica a secreção de hepatocinas, peptídeos secretados pelos hepatócitos. Portanto, é possível que os níveis dessas proteínas sejam modificados em nossa população se eles puderem iniciar e manter a AF durante sua participação no aconselhamento de AF em comparação com seu nível basal de AF. Estas proteínas poderiam, portanto, servir como biomarcadores para determinar a eficácia do aconselhamento de AF na melhoria do SLD e na redução da inflamação.

Significância e Inovação:

Envolver os pacientes com DEL na AF é crucial e uma questão de saúde pública. O número de pacientes com SLD aumentará nos próximos 10 anos e atualmente não existe medicação para tratar a doença nem prevenir a evolução para cirrose com o risco associado de transplante de fígado e cancro. PA provou sua eficácia em SLD. No entanto, os médicos podem não saber como ajudar os seus pacientes a praticar AF como tratamento e os pacientes com DEL enfrentam barreiras à AF que necessitam de melhor caracterização. Acreditamos que a nossa intervenção inovadora de AF utilizando aconselhamento personalizado poderia ajudar os pacientes a superar as suas barreiras à AF. Até onde sabemos, este seria o primeiro estudo que forneceria aos pacientes as chaves para se envolverem com sucesso na AF e capacitar os pacientes com DEL com AF através de aconselhamento. Acreditamos que os participantes do nosso estudo terão maior probabilidade de manter AF a longo prazo e o projeto nos ajudará a compreender as barreiras e facilitadores para a mudança de comportamento de AF enfrentados pelos pacientes com DEL. Se este projeto de viabilidade for bem-sucedido, desenvolveremos um estudo maior para avaliar o envolvimento de longo prazo de pacientes com SLD em AF e estudar os efeitos da AF na interação entre fígado, gordura e músculo em pacientes com SLD.

População e recrutamento: Com base em estudos anteriores do SCED, o tamanho da nossa amostra será de 12 participantes. Eles serão recrutados na clínica de hepatologia do Hôpital Montfort.

Intervenção: A intervenção é informada pelo estudo Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) liderado pelos Drs Baillot e Brunet (18). O TELE-BariACTIV foi desenvolvido para aumentar a AF de pacientes que aguardam cirurgia bariátrica. Baseia-se nos princípios dos estudos BariACTIV (19),(20) que demonstraram que um período de 6 semanas de aconselhamento presencial personalizado antes da cirurgia, centrado em estratégias comportamentais, como definição de metas e automonitoramento, aumentou significativamente o pré-operatório. -cirurgia PA moderada a vigorosa. O TELE-BariACTIV foi concebido para reforçar o conteúdo baseado na teoria e a perspectiva dos participantes, e incluir a telessaúde para aumentar o alcance. Foi testado com sucesso (artigo em preparação) utilizando um SCED. O objetivo da intervenção é aumentar a autonomia, a motivação e a autoconfiança para que os participantes possam se envolver de forma autônoma na AF. O conteúdo do aconselhamento TELE-BariACTIV deve ser adaptado para refletir as condições dos participantes, e faremos isso trabalhando com um paciente-parceiro. A intervenção visa aumentar a motivação (através da satisfação das necessidades psicológicas básicas) e a autoeficácia, determinantes críticos da mudança de comportamento de AF.

Coleta de dados: Coletaremos dados sociodemográficos como idade, sexo, gênero, idioma, escolaridade, profissão e renda. A PA será medida diariamente durante o ensaio por meio de um acelerômetro (7-14 dias em cada fase (A)) enviado aos participantes. Eles serão instruídos a usar o acelerômetro continuamente, exceto durante atividades aquáticas, e a manter um registro dos tempos de uso com horários de acordar e dormir. Os dados do acelerômetro serão extraídos e baixados (épocas de 10 segundos) usando o software apropriado e serão limpos de acordo com os diários de bordo fornecidos pelos participantes.

Dados qualitativos: Coletaremos dados sobre (1) as opiniões dos participantes sobre o ensaio (avaliações, momento, etc.) e intervenção por meio de uma entrevista semiestruturada no final de sua participação, (2) sobre aceitabilidade com 7 itens questionário desenvolvido e validado pela equipe de pesquisa e (3) nas notas do conselheiro de AF para cada sessão de intervenção, para exemplos, duração, tópicos discutidos, cumprimento dos objetivos da sessão, reações dos participantes ao conteúdo, próximos passos com os participantes e reflexões como conselheiro de AF (por exemplo, problemas surgidos durante as sessões, experiência geral na realização da sessão, sugestão de intervenção ou melhorias pessoais e desvios na sessão).

Dados quantitativos: Coletaremos/mediremos dados pré e pós-intervenção para: testes de função hepática (ALT, AST, gama glutamil transferase, fosfatase alcalina, bilirrubina, albumina), níveis de colesterol total/lipoproteína de alta densidade/lipoproteína de baixa densidade, níveis de triglicerídeos, glicose e insulina em jejum, HbA1c, ácidos graxos livres em jejum, Índice de Massa Corporal, circunferência da cintura, IL-6, TNF-α, Proteína CReativa e leptina, e calcular pontuações compostas como FIB-4. Também avaliaremos a fibrose hepática com elastografia hepática antes da triagem e no final da participação. Miocinas e hepatocinas serão medidas usando kits disponíveis.

Análise de dados:

Dados quantitativos: As estatísticas descritivas serão calculadas para dados sociodemográficos, clínicos, biológicos, de viabilidade e aceitabilidade de base derivados das respostas numéricas e perguntas fechadas. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando R e os pacotes apropriados. Será realizado um teste Tau-U para cada participante e para o grupo para comparar a AF diária com base nos dados do acelerômetro entre as fases A1 e B, bem como A1 e A2. Os tamanhos de efeito individuais serão agregados em uma meta-análise para obter um tamanho de efeito baseado em grupo. Uma análise de sensibilidade também será realizada com um teste de randomização.

Dados qualitativos: O conteúdo das entrevistas e as anotações dos conselheiros de AF preenchidas após as sessões serão analisados ​​por dois membros da equipe por meio de análise de conteúdo após transcrição literal, por meio do software NVivo.

Com base nos dados do estudo TELE-bariACTIV, o nosso projeto será considerado bem sucedido se a taxa de recusa for ≤25%, a taxa de retenção após a fase B (intervenção PA) for ≥75%, a taxa de frequência da intervenção for ≥75%, e a taxa de desgaste da intervenção ≤25%. Os principais objetivos do nosso projeto são a viabilidade e aceitabilidade: neste ponto, a evolução ou falta de evolução de marcadores biológicos ou de imagem antes e depois da participação não será considerada para o sucesso do projeto. No entanto, ajudará a definir quais marcadores devem ser usados ​​para um ensaio em larga escala.