Aceptabilidad y viabilidad de un nuevo enfoque para involucrar a los pacientes con enfermedad hepática esteatósica en la actividad física

Antecedentes y justificación: esta prueba piloto tiene como objetivo evaluar la viabilidad y aceptabilidad de una intervención de asesoramiento sobre actividad física en pacientes con esteatosis hepática (objetivo principal) y cambios en los resultados moleculares (objetivo exploratorio).

La esteatosis hepática es la acumulación de grasa en forma de gotitas de lípidos dentro de los hepatocitos (células del hígado). Aunque es una forma de almacenamiento de energía, se considera patológica cuando más del 5% de los hepatocitos demuestran infiltración grasa en una biopsia hepática o en imágenes (ultrasonido, resonancia magnética o tomografía computarizada). Hasta hace poco, la esteatosis hepática se describía como dos entidades con un continuo clínico-patológico: la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), es decir, NAFLD con inflamación. NAFLD/NASH está fuertemente asociado con características del síndrome metabólico: diabetes mellitus (DM) tipo 2, hiperlipidemia y obesidad. La resistencia a la insulina se considera uno de los primeros pasos para desarrollar una infiltración de hígado graso. De hecho, entre el 70% y el 80% de los pacientes con diabetes tienen EHNA. Un cambio reciente en la nomenclatura explica ahora el vínculo con los criterios cardiometabólicos. NAFLD ahora es MASLD (enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica), es decir, esteatosis y al menos 1 factor cardiometabólico y NASH es MASH (esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica), es decir. MASLD con inflamación, reagrupada como enfermedad hepática esteatótica (SLD).

La SLD es una enfermedad silenciosa: los pacientes no presentan síntomas, no son examinados de forma rutinaria para detectar la enfermedad y la SLD a menudo se revela a través de complicaciones de la cirrosis, en una etapa tardía para la intervención. La inflamación se confirma cuando las pruebas de función hepática alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) están elevadas. Se recomienda valorar el nivel de fibrosis asociada mediante pruebas no invasivas como la elastografía que evalúa la rigidez hepática que aumenta con la fibrosis, o algoritmos como Fibrosis-4 (FIB-4) que combina edad, ALT, AST y recuento de plaquetas. para identificar fibrosis en pacientes mayores de 35 años. Se espera que aumente la carga de SLD. Se estima que el 30 % de la población mundial tiene MASLD y el 5 % de los canadienses tiene MASH (2). Un estudio canadiense concluyó que el número de personas con cirrosis descompensada post-MASH se duplicará para 2030 y los casos de cáncer de hígado aumentarán en un 80 % (2). MASH es una de las principales causas de trasplante de hígado en Canadá (2). A pesar de una extensa investigación con más de 1350 ensayos clínicos activos (clinicaltrials.gov, consultado el 19/09/2023), no existe cura para la SLD y el tratamiento se basa en dieta, pérdida de peso y actividad física (AF). Las directrices norteamericanas actuales establecen que se debe recomendar encarecidamente a los pacientes con NAFLD que realicen actividad física en la medida de lo posible.

Los efectos de la AF sobre la SLD se han estudiado ampliamente. Una revisión sistemática (3) mostró que la AF personalizada mejoró la calidad de vida de los pacientes cirróticos sin efectos secundarios significativos y puede reducir las tasas de reingreso a los 90 días de los pacientes trasplantados al final del programa. Henri et al. demostró que los adultos con NAFLD de EE. UU. que practican actividad física vigorosa tienen un menor riesgo de muerte por cáncer y por todas las causas que los adultos con NAFLD que no practican ninguna actividad física; Los beneficios persistieron para la AF baja y cualquier AF versus ninguna AF (4). De manera similar, un estudio estadounidense mostró que la AP se asocia inversamente con NALFD y con una mejor supervivencia para los pacientes con NALFD (5). La AP también tiene éxito en la prevención de la DM, que ahora se incluye en la definición de MASH (6). Además, los metanálisis han concluido que la AP contribuye a disminuir los niveles de diversos marcadores biológicos de SLD (7), (8) y marcadores inflamatorios (9), reduciendo así la grasa intrahepática (10), (11), (12). , (13). Por tanto, la PA es eficaz para reducir la inflamación y la fibrosis en pacientes con SLD. Sin embargo, persisten lagunas de conocimiento clave que incluyen (1) datos escasos sobre el impacto de la AF sostenida en pacientes MASH, especialmente después de la participación en estudios, (2) falta de coherencia en términos de criterios de elegibilidad que a menudo son demasiado estrechos y excluyen a los pacientes atendidos en práctica, (3) parámetros heterogéneos de AF (p. ej., dosis, tipo, duración) y (4) variabilidad de los datos biológicos recopilados. Por lo tanto, es difícil definir con precisión mediante metanálisis y/o revisiones sistemáticas el programa óptimo para ayudar a apoyar la AF o su duración. Otra brecha crítica es cuál es la influencia de las intervenciones que apuntan a que los pacientes inicien y mantengan la AF por sí solos. Esto es importante porque, en realidad, no es posible (o sostenible) ofrecer a los pacientes sesiones de AF supervisadas en una cantidad acorde con las pautas actuales de AF, considerando que los pacientes tienen sus propias barreras para la AF y la falta de apoyo para ayudarlos a iniciar y Mantener la AF en la vida diaria. De hecho, de las conversaciones con los pacientes durante la evaluación clínica con el Dr. Fresne, algunas barreras son la falta de tiempo, el conocimiento insuficiente, el miedo a lesionarse y la falta de recursos financieros. En la literatura, la percepción de falta de recursos y educación, malestar físico o limitaciones o dolor, falta de espacio y limitaciones de tiempo se han identificado como barreras para la AF (13), (14), (15).

Creemos que el apoyo y la orientación individualizados para ayudar a los pacientes a participar progresivamente en más AF es un enfoque sostenible mejor orientado a resultados que impartir sesiones de capacitación supervisadas en AF y proponemos una intervención de asesoramiento personalizado para involucrar a los pacientes con SLD en la AF.

Además, aún está por describir si hacer que los pacientes inicien y mantengan la AF en la vida cotidiana brindándoles apoyo puede contribuir a reducir la inflamación y/o la fibrosis en el hígado. Se sabe que la sarcopenia (pérdida de masa y fuerza del músculo esquelético) se asocia con cirrosis/fibrosis hepática y DM, lo que sugiere comunicación entre el hígado y los músculos. Durante la AF, el músculo secreta pequeños péptidos llamados mioquinas que actúan sobre el músculo esquelético, pero también sobre órganos distantes, para mejorar su función, incluida la disminución de la inflamación y el contenido de lípidos hepáticos, como la interleucina 6 (IL-6), IL-15, irisina (16). La PA también modifica la secreción de hepatoquinas, péptidos secretados por los hepatocitos. Por lo tanto, es posible que los niveles de estas proteínas se modifiquen en nuestra población si pueden iniciar y mantener la AF durante su participación en el asesoramiento de AF en comparación con su nivel inicial de AF. Por lo tanto, estas proteínas podrían servir como biomarcadores para determinar la eficacia del asesoramiento sobre AF para mejorar la SLD y reducir la inflamación.

Importancia e innovación:

Involucrar a los pacientes con SLD en la AP es crucial y una cuestión de salud pública. El número de pacientes con SLD aumentará en los próximos 10 años y actualmente no existe ningún medicamento para tratar la enfermedad ni prevenir la evolución hacia la cirrosis con el riesgo asociado de trasplante de hígado y cáncer. La PA ha demostrado su eficacia en SLD. Sin embargo, es posible que los médicos no sepan cómo ayudar a sus pacientes a practicar la AF como tratamiento y los pacientes con SLD enfrentan barreras para la AF que necesitan una mejor caracterización. Creemos que nuestra innovadora intervención de AF mediante asesoramiento personalizado podría ayudar a los pacientes a superar sus barreras hacia la AF. Hasta donde sabemos, este sería el primer estudio que proporcionaría a los pacientes claves para participar con éxito en la AF y empoderar a los pacientes con SLD con AF a través del asesoramiento. Creemos que los participantes de nuestro estudio tendrán más probabilidades de mantener la AF a largo plazo y el proyecto nos ayudará a comprender las barreras y los facilitadores del cambio de comportamiento de AF que enfrentan los pacientes con SLD. Si este proyecto de viabilidad tiene éxito, desarrollaremos un ensayo más amplio para evaluar la participación a largo plazo de los pacientes con SLD en la AP y estudiar los efectos de la AP en la interacción entre el hígado, la grasa y los músculos en los pacientes con SLD.

Población y reclutamiento: según estudios SCED anteriores, el tamaño de nuestra muestra será de 12 participantes. Serán reclutados a través de la clínica de hepatología del Hôpital Montfort.

Intervención: La intervención se basa en el estudio de Intervención conductual bariátrica de telesalud (TELE-BariACTIV) dirigido por los doctores Baillot y Brunet (18). TELE-BariACTIV ha sido desarrollado para aumentar la PA en pacientes que esperan una cirugía bariátrica. Se basa en los principios de los ensayos BariACTIV (19), (20) que demostraron que un período de 6 semanas de asesoramiento personalizado cara a cara antes de la cirugía centrado en estrategias conductuales como el establecimiento de objetivos y el autocontrol aumentó significativamente el tiempo previo a la cirugía. -cirugía de AP moderada a vigorosa. TELE-BariACTIV fue diseñado para reforzar el contenido basado en la teoría y la perspectiva de los participantes, e incluir telesalud para aumentar el alcance. Se probó con éxito (artículo en preparación) utilizando un SCED. El propósito de la intervención es aumentar la autonomía, la motivación y la confianza en sí mismos para que los participantes puedan participar de forma autónoma en AF. El contenido del asesoramiento TELE-BariACTIV debe adaptarse para reflejar las condiciones de los participantes, y lo haremos trabajando con un paciente-socio. La intervención tiene como objetivo aumentar la motivación (a través de la satisfacción de las necesidades psicológicas básicas) y la autoeficacia, determinantes críticos del cambio de comportamiento de AF.

Recopilación de datos: Recopilaremos datos sociodemográficos como edad, sexo, género, idioma, nivel de educación, profesión e ingresos. La PA se medirá diariamente durante todo el ensayo mediante un acelerómetro (de 7 a 14 días en cada fase (A)) enviado por correo a los participantes. Se les indicará que usen el acelerómetro continuamente, excepto durante actividades acuáticas, y que mantengan un registro de los tiempos de uso al despertarse y acostarse. Los datos del acelerómetro se extraerán y descargarán (épocas de 10 segundos) utilizando el software apropiado y se limpiarán de acuerdo con los libros de registro proporcionados por los participantes.

Datos cualitativos: recopilaremos datos sobre (1) las opiniones de los participantes sobre el ensayo (evaluaciones, momento, etc.) y la intervención mediante una entrevista semiestructurada al final de su participación, (2) sobre la aceptabilidad con un cuestionario de 7 ítems cuestionario desarrollado y validado por el equipo de investigación, y (3) en las notas del consejero de PA para cada sesión de intervención, para ejemplos, duración, temas discutidos, logro de los objetivos de la sesión, reacciones de los participantes al contenido, próximos pasos con los participantes y reflexiones. como consejero de PA (por ejemplo, problemas que surgen durante las sesiones, experiencia general al impartir la sesión, sugerencias de intervención o mejoras personales, y desviaciones de la sesión).

Datos cuantitativos: Recopilaremos/mediremos datos previos y posteriores a la intervención para: pruebas de función hepática (ALT, AST, gamma glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, albúmina), niveles de colesterol total/lipoproteínas de alta densidad/lipoproteínas de baja densidad, niveles de triglicéridos, glucosa e insulina en ayunas, HbA1c, ácidos grasos libres en ayunas, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura, IL-6, TNF-α, proteína CReactiva y leptina, y calcula puntuaciones compuestas como FIB-4. También evaluaremos la fibrosis hepática con una elastografía hepática antes del cribado y al final de la participación. Las miocinas y hepatocinas se medirán utilizando los kits disponibles.

Análisis de los datos:

Datos cuantitativos: Se calcularán estadísticas descriptivas para los datos sociodemográficos, clínicos, biológicos, de viabilidad y aceptabilidad de referencia derivados de las respuestas numéricas y las preguntas cerradas. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando R y los paquetes adecuados. Se realizará una prueba Tau-U para cada participante y para el grupo para comparar la PA diaria según los datos del acelerómetro entre las fases A1 y B, así como A1 y A2. Los tamaños del efecto individual se agregarán en un metanálisis para obtener un tamaño del efecto grupal. También se realizará un análisis de sensibilidad con una prueba de aleatorización.

Datos cualitativos: el contenido de las entrevistas y las notas de los consejeros de PA completadas después de las sesiones serán analizadas por dos miembros del equipo mediante análisis de contenido después de la transcripción palabra por palabra, utilizando el software NVivo.

Según los datos del estudio TELE-bariACTIV, nuestro proyecto se considerará exitoso si la tasa de rechazo es ≤25%, la tasa de retención después de la fase B (intervención de PA) es ≥75%, la tasa de asistencia a la intervención es ≥75% y la tasa de deserción de la intervención ≤25%. Los principales objetivos de nuestro proyecto son la viabilidad y la aceptabilidad: en este punto, la evolución o falta de evolución de los marcadores biológicos o de imagen antes y después de la participación no se considerará para el éxito del proyecto. Sin embargo, ayudará a definir qué marcadores deberían usarse para un ensayo a gran escala.