Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van een nieuwe aanpak om patiënten met steatotische leverziekte te betrekken bij lichamelijke activiteit

Achtergrond en grondgedachte: Deze pilotstudie heeft tot doel de haalbaarheid en aanvaardbaarheid te evalueren van een counselinginterventie over fysieke activiteit bij patiënten met leversteatose (primair doel) en veranderingen in moleculaire uitkomsten (verkennend doel).

Leversteatose is de ophoping van vet in de vorm van lipidedruppeltjes in hepatocyten (levercellen). Hoewel het een vorm van energieopslag is, wordt het als pathologisch beschouwd wanneer meer dan 5% van de hepatocyten vetinfiltratie vertoont op een leverbiopsie of beeldvorming (echografie, magnetische resonantie of computertomografie). Tot voor kort werd leversteatose beschreven als twee entiteiten met een klinisch-pathologisch continuüm: niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). NAFLD met ontsteking. NAFLD/NASH is sterk geassocieerd met kenmerken van het metabool syndroom: diabetes mellitus type 2 (DM), hyperlipidemie en obesitas. Insulineresistentie wordt beschouwd als een van de eerste stappen op weg naar de ontwikkeling van leververvetting. 70% tot 80% van de patiënten met diabetes heeft NASH. Een recente verandering in de nomenclatuur verklaart nu het verband met cardiometabolische criteria. NAFLD is nu MASLD (metabolische disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte), d.w.z. steatosis en minstens 1 cardiometabolische factor, en NASH is MASH (metabolische dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis), d.w.z. MASLD met ontsteking, gehergroepeerd als steatotische leverziekte (SLD).

SLD is een stille ziekte: patiënten hebben geen symptomen, worden niet routinematig op de ziekte gescreend, en SLD komt vaak aan het licht door complicaties van cirrose, in een laat stadium voor interventie. Ontsteking wordt bevestigd wanneer de leverfunctietesten alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) verhoogd zijn. Het wordt aanbevolen om het niveau van geassocieerde fibrose te beoordelen door middel van niet-invasieve tests zoals elastografie die de leverstijfheid evalueert die toeneemt met fibrose, of algoritmen zoals Fibrose-4 (FIB-4) die leeftijd, ALT, AST en het aantal bloedplaatjes combineert om fibrose te identificeren bij patiënten ouder dan 35 jaar. De verwachting is dat de SLD-last zal toenemen. Naar schatting heeft 30% van de bevolking wereldwijd MASLD en 5% van de Canadezen heeft MASH (2). Een Canadees onderzoek concludeerde dat het aantal mensen met post-MASH-gedecompenseerde cirrose tegen 2030 zal verdubbelen en dat het aantal gevallen van leverkanker met 80% zal toenemen (2). MASH is een belangrijke oorzaak van levertransplantaties in Canada (2). Ondanks uitgebreid onderzoek met momenteel meer dan 1350 actieve klinische onderzoeken (clinicaltrials.gov, geraadpleegd op 19/09/2023), is er geen remedie voor SLD en is de behandeling afhankelijk van een dieet, gewichtsverlies en fysieke activiteit (PA). De huidige Noord-Amerikaanse richtlijnen stellen dat patiënten met NAFLD sterk moeten worden aangemoedigd om voor zover mogelijk aan PA deel te nemen.

De effecten van PA op SLD zijn uitgebreid bestudeerd. Uit een systematische review (3) bleek dat gepersonaliseerde PA de levenskwaliteit van cirrotische patiënten verbeterde zonder noemenswaardige bijwerkingen en het aantal heropnames na 90 dagen voor transplantatiepatiënten aan het einde van het programma zou kunnen verlagen. Henri et al. toonde aan dat Amerikaanse NAFLD-volwassenen die zich bezighouden met krachtige PA een lager risico hebben op overlijden door kanker en alle oorzaken dan NAFLD-volwassenen die zich niet bezighouden met PA; de voordelen bleven bestaan ​​voor lage PA en elke PA versus geen PA (4). Op dezelfde manier toonde een Amerikaans onderzoek aan dat PA omgekeerd geassocieerd is met NALFD en geassocieerd is met een betere overleving voor NALFD-patiënten (5). PA is ook succesvol in het voorkomen van DM, dat nu is opgenomen in de MASH-definitie (6). Bovendien hebben meta-analyses geconcludeerd dat PA bijdraagt ​​aan het verlagen van de niveaus van verschillende biologische markers van SLD (7), (8) en ontstekingsmarkers (9), waardoor het intra-hepatische vet wordt verminderd (10), (11), (12). , (13). PA is dus effectief bij het verminderen van ontstekingen en fibrose bij patiënten met SLD. Er blijven echter belangrijke lacunes in de kennis bestaan, waaronder (1) schaarse gegevens over de impact van aanhoudende PA bij MASH-patiënten, vooral na deelname aan onderzoeken, (2) gebrek aan consistentie in termen van geschiktheidscriteria die vaak te beperkt zijn en patiënten uitsluiten die worden gezien in praktijk, (3) heterogene PA-parameters (bijv. dosering, type, duur) en (4) variabiliteit van de verzamelde biologische gegevens. Het is dus moeilijk om via meta-analyses en/of systematische reviews precies het optimale programma te definiëren om PA te helpen ondersteunen, of de duur ervan. Een andere kritische leemte is wat de invloed is van interventies die erop gericht zijn patiënten zelf PA te laten initiëren en onderhouden. Dit is belangrijk omdat het in werkelijkheid niet mogelijk (of duurzaam) is om patiënten gesuperviseerde PA-sessies aan te bieden in een hoeveelheid die in overeenstemming is met de huidige PA-richtlijnen, aangezien patiënten hun eigen barrières hebben tegen PA en het gebrek aan ondersteuning om hen te helpen bij het initiëren en uitvoeren van PA-sessies. PA behouden in het dagelijks leven. Uit discussies met patiënten tijdens de klinische evaluatie met Dr. Fresne blijkt dat sommige barrières gebrek aan tijd, onvoldoende kennis, angst voor letsel en gebrek aan financiële middelen zijn. In de literatuur zijn waargenomen gebrek aan middelen en onderwijs, fysiek ongemak of beperkingen of pijn, gebrek aan ruimte en tijdgebrek geïdentificeerd als barrières voor PA (13), (14), (15).

Wij zijn van mening dat geïndividualiseerde ondersteuning en begeleiding om patiënten te helpen geleidelijk aan meer PA te gaan beoefenen een betere resultaatgerichte duurzame aanpak is dan het geven van begeleide PA-trainingssessies en stellen een gepersonaliseerde counseling-interventie voor om patiënten met SLD bij PA te betrekken.

Bovendien moet nog worden beschreven of patiënten PA in het dagelijks leven kunnen initiëren en behouden door hen ondersteuning te bieden, kan bijdragen aan het verminderen van ontstekingen en/of fibrose in de lever. Het is bekend dat sarcopenie (verlies van skeletspiermassa en kracht) geassocieerd is met cirrose/leverfibrose en DM, hetgeen erop wijst dat er sprake is van communicatie tussen de lever en de spieren. Tijdens PA scheidt de spier kleine peptiden af, myokines genaamd, die inwerken op de skeletspier, maar ook op organen op afstand, om hun functie te verbeteren, inclusief het verminderen van ontstekingen en het gehalte aan leverlipiden, zoals interleukine 6 (IL-6), IL-15, irisine (16). PA wijzigt ook de secretie van hepatokines, peptiden die worden uitgescheiden door hepatocyten. Het is daarom mogelijk dat de niveaus van deze eiwitten in onze populatie zullen worden gewijzigd als ze PA kunnen initiëren en behouden tijdens hun deelname aan PA-counseling, vergeleken met hun uitgangsniveau voor PA. Deze eiwitten zouden daarom kunnen dienen als biomarkers om de werkzaamheid van de PA-counseling te bepalen bij het verbeteren van SLD en het verminderen van ontstekingen.

Betekenis en innovatie:

Het betrekken van SLD-patiënten bij PA is van cruciaal belang en een kwestie van volksgezondheid. Het aantal SLD-patiënten zal de komende tien jaar toenemen en er bestaat momenteel geen medicijn om de aandoening te behandelen, noch om de evolutie naar cirrose met het bijbehorende risico op levertransplantatie en kanker te voorkomen. PA heeft zijn doeltreffendheid bij SLD bewezen. Artsen weten echter mogelijk niet hoe ze hun patiënten kunnen helpen PA als behandeling toe te passen, en SLD-patiënten worden geconfronteerd met barrières voor PA die een betere karakterisering behoeven. Wij geloven dat onze innovatieve PA-interventie, waarbij gebruik wordt gemaakt van gepersonaliseerde begeleiding, patiënten kan helpen hun barrières voor PA te overwinnen. Voor zover wij weten zou dit de eerste studie zijn die patiënten de sleutels zou aanreiken om met succes aan PA deel te nemen en SLD-patiënten via counseling in staat te stellen PA te verwerven. Wij zijn van mening dat deelnemers aan onze studie een grotere kans hebben om PA op lange termijn te behouden en het project zal ons helpen de barrières en facilitators voor PA-gedragsverandering te begrijpen waarmee SLD-patiënten worden geconfronteerd. Als dit haalbaarheidsproject succesvol blijkt, zullen we een grotere studie ontwikkelen om de langetermijnbetrokkenheid van SLD-patiënten bij PA te beoordelen en de effecten van PA op de interactie tussen lever, vet en spieren bij SLD-patiënten te bestuderen.

Bevolking en rekrutering: Op basis van eerdere SCED-onderzoeken zal onze steekproefomvang 12 deelnemers bedragen. Zij zullen worden gerekruteerd via de hepatologiekliniek van het Hôpital Montfort.

Interventie: De interventie is gebaseerd op de studie Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) onder leiding van dr. Baillot en Brunet (18). De TELE-BariACTIV is ontwikkeld om de PA te verhogen bij patiënten die wachten op een bariatrische operatie. Het is gebaseerd op de principes van de BariACTIV-onderzoeken (19),(20) die een periode van zes weken van gepersonaliseerde face-to-face counseling vóór de operatie hebben aangetoond, waarbij gedragsstrategieën zoals het stellen van doelen en zelfcontrole centraal staan. -chirurgie matige tot krachtige PA. TELE-BariACTIV is ontworpen om op theorie gebaseerde inhoud en het perspectief van de deelnemer te versterken, en telezorg te integreren om het bereik te vergroten. Het werd met succes getest (artikel in voorbereiding) met behulp van een SCED. Het doel van de interventie is om de autonomie, motivatie en zelfvertrouwen te vergroten, zodat deelnemers autonoom aan PA kunnen deelnemen. Het is de bedoeling dat de inhoud van de TELE-BariACTIV-counseling wordt aangepast aan de omstandigheden van de deelnemers, en we zullen dit doen door samen te werken met een patiënt-partner. De interventie is gericht op het vergroten van de motivatie (via de bevrediging van psychologische basisbehoeften) en de zelfeffectiviteit, kritische determinanten van PA-gedragsverandering.

Gegevensverzameling: We verzamelen sociaaldemografische gegevens zoals leeftijd, geslacht, geslacht, taal, opleidingsniveau, beroep en inkomen. PA zal tijdens de proef dagelijks worden gemeten via een versnellingsmeter (7-14 dagen in elke (A) fase) die naar de deelnemers wordt gemaild. Ze zullen worden geïnstrueerd om de versnellingsmeter continu te dragen, behalve tijdens activiteiten op het water, en om een ​​logboek bij te houden van de draagtijden, samen met de wakker- en bedtijden. De gegevens van de versnellingsmeter worden geëxtraheerd en gedownload (epochs van 10 seconden) met behulp van de juiste software en worden opgeschoond in overeenstemming met de logboeken die door de deelnemers worden verstrekt.

Kwalitatieve gegevens: We zullen gegevens verzamelen over (1) de mening van deelnemers over het onderzoek (beoordelingen, timing, enz.) en interventie via een semi-gestructureerd interview aan het einde van hun deelname, (2) over de aanvaardbaarheid met een 7-item vragenlijst ontwikkeld en gevalideerd door het onderzoeksteam, en (3) over aantekeningen van PA-adviseurs voor elke interventiesessie, voor voorbeelden, duur, besproken onderwerpen, verwezenlijking van sessiedoelstellingen, reacties van deelnemers op de inhoud, volgende stappen met de deelnemers en reflecties als PA-adviseur (bijvoorbeeld problemen die zich voordoen tijdens de sessies, algemene ervaring met het geven van de sessie, suggestie voor interventie of persoonlijke verbeteringen, en sessieafwijkingen).

Kwantitatieve gegevens: We zullen pre- en post-interventiegegevens verzamelen/meten voor: leverfunctietesten (ALT, AST, Gamma Glutamyl Transferase, Alkalische Fosfatase, bilirubine, albumine), totaal/High Density Lipoproteïne/Low Density Lipoproteïne cholesterolniveaus, triglyceridenniveaus, nuchtere glucose en insuline, HbA1c, nuchtere vrije vetzuren, Body Mass Index, tailleomtrek, IL-6, TNF-α, CReactive Protein en leptine, en bereken samengestelde scores zoals FIB-4. We zullen ook leverfibrose evalueren met een leverelastografie vóór screening en aan het einde van de deelname. Myokines en hepatokines zullen worden gemeten met behulp van beschikbare kits.

Gegevensanalyse:

Kwantitatieve gegevens: Beschrijvende statistieken zullen worden berekend voor sociodemografische, klinische, biologische, haalbaarheids- en aanvaardbaarheidsgegevens die zijn afgeleid van de numerieke antwoorden en gesloten vragen. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van R en de juiste pakketten. Er zal voor elke deelnemer en voor de groep een Tau-U-test worden uitgevoerd om de dagelijkse PA te vergelijken op basis van accelerometergegevens tussen fasen A1 en B, evenals A1 en A2. Individuele effectgroottes zullen worden samengevoegd in een meta-analyse om een ​​groepsgebaseerde effectgrootte te verkrijgen. Ook zal er een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd met een randomisatietest.

Kwalitatieve gegevens: De inhoud van de interviews en de aantekeningen van de PA-adviseurs die na de sessies zijn ingevuld, zullen door twee teamleden worden geanalyseerd met behulp van inhoudsanalyse na woordelijke transcriptie, met behulp van de NVivo-software.

Op basis van gegevens uit de TELE-bariACTIV-studie wordt ons project als succesvol beschouwd als het weigeringspercentage ≤25% is, het retentiepercentage na fase B (PA-interventie) ≥75% is, het interventiepercentage ≥75% is, en het interventie-verlooppercentage ≤25%. De belangrijkste doelstellingen van ons project zijn haalbaarheid en aanvaardbaarheid: op dit punt zal de evolutie of het gebrek aan evolutie van biologische of beeldvormende markers voor en na deelname niet in aanmerking worden genomen voor het succes van het project. Het zal echter helpen bepalen welke markers moeten worden gebruikt voor een grootschalige proef.