Uuden lähestymistavan hyväksyttävyys ja toteutettavuus steatoottista maksasairautta sairastavien potilaiden sitouttamiseksi fyysiseen toimintaan

Tausta ja perustelut: Tämän pilottitutkimuksen tavoitteena on arvioida fyysistä aktiivisuutta koskevien neuvontatoimien toteutettavuutta ja hyväksyttävyyttä potilailla, joilla on maksan rasvoittuminen (ensisijainen tavoite) ja muutoksia molekyylituloksissa (tutkimuksellinen tavoite).

Maksan steatoosi on rasvan kertymistä lipidipisaroiden muodossa hepatosyyttien (maksasolujen) sisään. Vaikka se on eräs energian varastoinnin muoto, sitä pidetään patologisena, kun yli 5 % maksasoluista osoittaa rasvatunkeutumista maksabiopsiassa tai kuvantamisessa (ultraääni, magneettiresonanssi tai tietokonetomografia). Viime aikoihin asti maksan steatoosia kuvattiin kahdeksi kokonaisuudeksi, joilla on kliinisopatologinen jatkumo: alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) ja alkoholiton steatohepatiitti (NASH), ts. NAFLD, jolla on tulehdus. NAFLD/NASH liittyy vahvasti metabolisen oireyhtymän piirteisiin: tyypin 2 diabetes mellitukseen (DM), hyperlipidemiaan ja liikalihavuuteen. Insuliiniresistenssiä pidetään yhtenä ensimmäisistä vaiheista rasvamaksasolujen kehittymisessä. Itse asiassa 70–80 prosentilla diabetespotilaista on NASH. Hiljattain tehty nimikkeistön muutos selittää nyt yhteyden kardiometabolisiin kriteereihin. NAFLD on nyt MASLD (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) eli steatoosi ja vähintään 1 kardiometabolinen tekijä ja NASH on MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) ts. MASLD, johon liittyy tulehdus, ryhmitelty uudelleen steatoottiseksi maksasairaudeksi (SLD).

SLD on hiljainen sairaus: potilailla ei ole oireita, niitä ei rutiininomaisesti seulotaan taudin varalta, ja SLD paljastuu usein kirroosin komplikaatioiden kautta, myöhäisessä vaiheessa interventiota varten. Tulehdus varmistuu, kun maksan toimintakokeissa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ovat kohonneet. On suositeltavaa arvioida siihen liittyvän fibroosin taso ei-invasiivisilla testeillä, kuten elastografialla, joka arvioi fibroosin myötä lisääntyvän maksan jäykkyyden, tai algoritmeilla, kuten Fibrosis-4 (FIB-4), joka yhdistää iän, ALAT:n, AST:n ja verihiutaleiden määrän fibroosin tunnistamiseen yli 35-vuotiailla potilailla. SLD-taakan odotetaan kasvavan. Arviolta 30 prosentilla maailman väestöstä on MASLD ja 5 prosentilla kanadalaisista MASH (2). Kanadalaisessa tutkimuksessa todettiin, että MASH:n jälkeisen dekompensoidun kirroosin sairastavien määrä kaksinkertaistuu vuoteen 2030 mennessä ja maksasyövän tapaukset lisääntyvät 80 prosenttia (2). MASH on johtava maksansiirtojen aiheuttaja Kanadassa (2). Huolimatta laajasta tutkimuksesta, jossa on tällä hetkellä yli 1350 aktiivista kliinistä tutkimusta (clinicaltrials.gov, haettu 19.9.2023), SLD:hen ei ole parannuskeinoa, ja hoito perustuu ruokavalioon, painonpudotukseen ja fyysiseen aktiivisuuteen (PA). Nykyisissä Pohjois-Amerikan ohjeissa todetaan, että potilaita, joilla on NAFLD, tulisi rohkaista voimakkaasti osallistumaan PA-hoitoon niin pitkälle kuin mahdollista.

PA:n vaikutuksia SLD:hen on tutkittu laajasti. Systemaattinen katsaus (3) osoitti, että henkilökohtainen PA paransi kirroosipotilaiden elämänlaatua ilman merkittäviä sivuvaikutuksia ja saattaa vähentää elinsiirtopotilaiden 90 päivän takaisinottoastetta ohjelman lopussa. Henri et ai. osoitti, että US NAFLD-aikuisilla, jotka harjoittivat voimakasta PA:ta, on pienempi riski kuolla syöpään ja kaikista syistä kuin NAFLD-aikuisilla, jotka eivät osallistu mihinkään PA:han; edut säilyivät alhaisella PA:lla ja mahdollisella PA:lla verrattuna siihen, ettei PA:ta (4). Vastaavasti yhdysvaltalainen tutkimus osoitti, että PA liittyy käänteisesti NALFD:hen ja parempaan eloonjäämiseen NALFD-potilailla (5). PA on myös onnistunut estämään DM:ää, joka on nyt sisällytetty MASH-määritelmään (6). Lisäksi meta-analyysit ovat päätyneet siihen, että PA alentaa erilaisten SLD:n (7), (8) ja tulehdusmerkkiaineiden (9) biologisten merkkien tasoja, mikä vähentää maksan sisäistä rasvaa (10), (11), (12). , (13). PA on siten tehokas vähentämään tulehdusta ja fibroosia potilailla, joilla on SLD. Keskeisiä tietopuutteita on kuitenkin edelleen, mukaan lukien (1) niukat tiedot jatkuvan PA:n vaikutuksista MASH-potilaille, erityisesti tutkimuksiin osallistumisen jälkeen, (2) epäjohdonmukaisuus kelpoisuuskriteereissä, jotka ovat usein liian kapeat ja sulkevat pois potilaat käytäntö, (3) heterogeeniset PA-parametrit (esim. annostus, tyyppi, kesto) ja (4) kerättyjen biologisten tietojen vaihtelevuus. Siksi on vaikea määritellä tarkasti meta-analyysien ja/tai systemaattisten tarkastelujen avulla optimaalista ohjelmaa tukemaan PA:ta tai sen kestoa. Toinen kriittinen aukko on sellaisten interventioiden vaikutus, joiden tavoitteena on saada potilaat aloittamaan ja ylläpitämään PA itse. Tämä on tärkeää, koska todellisuudessa ei ole mahdollista (tai kestävää) tarjota potilaille valvottuja PA-istuntoja nykyisten PA-suositusten mukaisessa määrässä, koska potilailla on omat esteensä PA:lle ja tuen puute auttaa heitä aloittamaan ja aloittamaan ylläpitää PA jokapäiväisessä elämässä. Potilaiden kanssa käydyistä keskusteluista tohtori Fresnen kanssa tehdyn kliinisen arvioinnin aikana jotkin esteet ovat ajan puute, riittämätön tietämys, loukkaantumisen pelko ja taloudellisten resurssien puute. Kirjallisuudessa havaittu resurssien ja koulutuksen puute, fyysinen epämukavuus tai rajoitukset tai kipu, tilan puute ja aikarajoitukset on tunnistettu PA:n esteiksi (13), (14), (15).

Uskomme, että yksilöllinen tuki ja opastus, joka auttaa potilaita sitoutumaan asteittain enemmän PA-hoitoon, on parempi tuloshakuinen ja kestävä lähestymistapa kuin ohjattujen PA-koulutusistuntojen järjestäminen, ja ehdotamme henkilökohtaista neuvontaa, jotta SLD-potilaat saadaan mukaan PA-hoitoon.

Lisäksi jää kuvattavaksi, voiko potilaiden käynnistäminen ja ylläpitäminen PA:n päivittäisessä elämässä antamalla heille tukea, auttaa vähentämään tulehdusta ja/tai fibroosia maksassa. Tiedetään, että sarkopenia (luurankolihasten massan ja voiman menetys) liittyy kirroosiin/maksafibroosiin ja DM:iin, mikä viittaa maksan ja lihasten väliseen kommunikaatioon. PA:n aikana lihas erittää pieniä peptidejä, joita kutsutaan myokiineiksi ja jotka vaikuttavat luurankolihakseen, mutta myös kaukaisiin elimiin parantaakseen niiden toimintaa, mukaan lukien tulehdusta ja maksan lipidipitoisuutta vähentäviä, kuten interleukiini 6 (IL-6), IL-15, irisiini (16). PA muuttaa myös hepatokiinien, hepatosyyttien erittämien peptidien, eritystä. Siksi on mahdollista, että näiden proteiinien tasot muuttuvat populaatiossamme, jos ne voivat käynnistää ja ylläpitää PA:ta osallistuessaan PA-neuvontaan verrattuna PA-perustasonsa. Nämä proteiinit voisivat siksi toimia biomarkkereina määrittämään PA-neuvonnan tehokkuutta SLD:n parantamisessa ja tulehduksen vähentämisessä.

Merkitys ja innovaatio:

SLD-potilaiden saaminen PA-hoitoon on ratkaisevan tärkeää ja kansanterveydellistä. SLD-potilaiden määrä tulee lisääntymään seuraavan 10 vuoden aikana, eikä tällä hetkellä ole olemassa lääkitystä sairauden hoitamiseksi tai evoluution estämiseksi kohti kirroosia, johon liittyy maksansiirto- ja syöpäriski. PA on osoittanut tehokkuutensa SLD:ssä. Lääkärit eivät kuitenkaan välttämättä tiedä, kuinka auttaa potilaitaan käyttämään PA:ta hoitona, ja SLD-potilailla on PA:n esteitä, jotka vaativat parempaa karakterisointia. Uskomme, että innovatiivinen PA-interventiomme käyttämällä henkilökohtaista neuvontaa voisi auttaa potilaita voittamaan PA:n esteitä. Tietojemme mukaan tämä olisi ensimmäinen tutkimus, joka antaisi potilaille avaimet menestyksekkääseen PA-hoitoon ja valtuuttaisi SLD-potilaat, joilla on PA, neuvonnan avulla. Uskomme, että tutkimukseemme osallistujat säilyttävät todennäköisemmin pitkäaikaisen PA:n, ja projekti auttaa meitä ymmärtämään esteitä ja edistäjiä PA-käyttäytymisen muutokselle, jota SLD-potilaat kohtaavat. Jos tämä toteutettavuusprojekti osoittautuu onnistuneeksi, kehitämme laajemman kokeen arvioidaksemme SLD-potilaiden pitkäaikaista sitoutumista PA-potilaisiin ja tutkia PA:n vaikutuksia maksan, rasvan ja lihasten väliseen vuorovaikutukseen SLD-potilailla.

Väestö ja rekrytointi: Aiempien SCED-tutkimusten perusteella otoskokomme on 12 osallistujaa. Heidät rekrytoidaan Hôpital Montfortin hepatologian klinikan kautta.

Interventio: Interventio perustuu Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) -tutkimukseen, jota johtivat tohtori Baillot ja Brunet (18). TELE-BariACTIV on kehitetty lisäämään PA:ta potilaille, jotka odottavat bariatrista leikkausta. Se perustuu BariACTIV-tutkimusten (19),(20) periaatteisiin, jotka osoittivat 6 viikon henkilökohtaista kasvokkain tapahtuvaa neuvontaa ennen leikkausta keskittyen käyttäytymisstrategioihin, kuten tavoitteiden asettamiseen ja itsevalvontaan, jotka lisääntyivät merkittävästi ennen leikkausta. -leikkaus kohtalaisesta voimakkaaseen PA. TELE-BariACTIV on suunniteltu vahvistamaan teoriapohjaista sisältöä ja osallistujan näkökulmaa, ja se sisältää etäterveyden lisäämään tavoittavuutta. Se testattiin onnistuneesti (artikkeli valmisteilla) SCED:llä. Intervention tarkoituksena on lisätä autonomiaa, motivaatiota ja itseluottamusta, jotta osallistujat voivat osallistua itsenäisesti PA:han. TELE-BariACTIV-neuvonnan sisältö on tarkoitus mukauttaa vastaamaan osallistujien olosuhteita, ja teemme sen yhteistyössä potilaskumppanin kanssa. Intervention tavoitteena on lisätä motivaatiota (psykologisten perustarpeiden tyydyttämisen kautta) ja itsetehokkuutta, jotka ovat PA-käyttäytymisen muutoksen kriittisiä tekijöitä.

Tiedonkeruu: Keräämme sosiodemografisia tietoja, kuten iän, sukupuolen, sukupuolen, kielen, koulutustason, ammatin ja tulot. PA mitataan päivittäin koko kokeen ajan kiihtyvyysmittarilla (7-14 päivää kussakin (A) vaiheessa), joka lähetetään osallistujille. Heitä neuvotaan käyttämään kiihtyvyysanturia jatkuvasti, paitsi vesipohjaisen toiminnan aikana, ja pitämään kirjaa kulumisajoista heräämis- ja nukkumaanmenoaikojen mukaan. Kiihtyvyysmittarin tiedot poimitaan ja ladataan (10 sekunnin jaksoissa) käyttämällä asianmukaista ohjelmistoa ja puhdistetaan osallistujien toimittamien lokikirjojen mukaisesti.

Laadulliset tiedot: Keräämme tietoja (1) osallistujien mielipiteistä kokeesta (arvioinnit, ajoitus jne.) ja interventiosta puolistrukturoidulla haastattelulla osallistumisen lopussa, (2) hyväksyttävyydestä 7-kohdalla tutkimusryhmän kehittämä ja validoima kyselylomake ja (3) PA-neuvojan muistiinpanot jokaista interventioistuntoa varten, esimerkkejä, kestoa, keskusteltuja aiheita, istunnon tavoitteiden saavuttamista, osallistujien reaktiota sisältöön, seuraavia vaiheita osallistujien kanssa ja pohdintoja PA-neuvojana (esim. istuntojen aikana ilmenevät ongelmat, kokonaiskokemus istunnon pitämisestä, ehdotukset interventioon tai henkilökohtaisiin parannuksiin ja istuntojen poikkeamat).

Kvantitatiiviset tiedot: Keräämme/mittaamme tietoja ennen ja jälkeen interventiota seuraaville: maksan toimintakokeille (ALT, AST, gammaglutamyylitransferaasi, alkalinen fosfataasi, bilirubiini, albumiini), kokonais-/korkeatiheyksisten lipoproteiinien/pienitiheyksisten lipoproteiinien kolesterolitasot, triglyseriditasot, paastoglukoosi ja insuliini, HbA1c, paastovapaat rasvahapot, painoindeksi, vyötärön ympärysmitta, IL-6, TNF-α, CReaktiivinen proteiini ja leptiini sekä laskea yhdistetyt pisteet, kuten FIB-4. Arvioimme myös maksafibroosin maksan elastografialla ennen seulontaa ja osallistumisen lopussa. Myokiinit ja hepatokiinit mitataan saatavilla olevilla sarjoilla.

Tietojen analysointi:

Kvantitatiivinen data: Kuvailevat tilastot lasketaan sosiodemografisista, kliinisistä, biologisista, toteutettavuus- ja hyväksyttävyystiedoista, jotka on johdettu numeerisista vastauksista ja umpikujakysymyksistä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä R:tä ja asianmukaisia ​​paketteja. Jokaiselle osallistujalle ja ryhmälle suoritetaan Tau-U-testi, jossa verrataan päivittäistä PA:ta kiihtyvyysmittarin tietojen perusteella vaiheiden A1 ja B sekä A1 ja A2 välillä. Yksittäiset tehostekoot yhdistetään meta-analyysissä ryhmäpohjaisen tehosteen koon saamiseksi. Herkkyysanalyysi tehdään myös satunnaistestillä.

Laadulliset tiedot: Haastattelujen sisällön ja istuntojen jälkeen laaditut PA-ohjaajien muistiinpanot analysoidaan kaksi tiimin jäsentä sisältöanalyysillä sanatarkan transkription jälkeen NVivo-ohjelmistolla.

TELE-bariACTIV-tutkimuksen tietojen perusteella hankkeemme katsotaan onnistuneeksi, jos kieltäytymisprosentti on ≤25 %, retentioprosentti vaiheen B (PA-interventio) jälkeen on ≥75 %, interventioon osallistumisprosentti on ≥75 % ja interventioiden poistumisaste ≤25 %. Projektimme päätavoitteet ovat toteutettavuus ja hyväksyttävyys: tässä vaiheessa biologisten tai kuvantamismarkkerien kehitystä tai evoluutiota ennen osallistumista ja sen jälkeen ei oteta huomioon projektin onnistumisen kannalta. Se kuitenkin auttaa määrittelemään, mitä markkereita tulisi käyttää laajamittaisessa kokeilussa.