Přijatelnost a proveditelnost nového přístupu k zapojení pacientů se steatotickým onemocněním jater do fyzické aktivity

Pozadí a zdůvodnění: Cílem této pilotní studie je zhodnotit proveditelnost a přijatelnost poradenské intervence týkající se fyzické aktivity u pacientů s jaterní steatózou (primární cíl) a změnami v molekulárních výsledcích (průzkumný cíl).

Jaterní steatóza je hromadění tuku ve formě lipidových kapiček uvnitř hepatocytů (jaterních buněk). Přestože se jedná o formu ukládání energie, považuje se za patologickou, když více než 5 % hepatocytů prokáže tukovou infiltraci na jaterní biopsii nebo zobrazení (ultrazvuk, magnetická rezonance nebo počítačová tomografie). Donedávna byla jaterní steatóza popisována jako dvě entity s klinickopatologickým kontinuem: nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) a nealkoholická steatohepatitida (NASH), tzn. NAFLD se zánětem. NAFLD/NASH je silně spojena s rysy metabolického syndromu: diabetes mellitus 2. typu (DM), hyperlipidémie a obezita. Inzulinová rezistence je považována za jeden z prvních kroků k rozvoji tukové jaterní infiltrace. 70 % až 80 % pacientů s diabetem má NASH. Nedávná změna v nomenklatuře nyní odpovídá za souvislost s kardiometabolickými kritérii. NAFLD je nyní MASLD (steatotické jaterní onemocnění spojené s metabolickou dysfunkcí), tj. steatóza a alespoň 1 kardiometabolický faktor a NASH je MASH (steatohepatitida spojená s metabolickou dysfunkcí), tj. MASLD se zánětem, přeskupený jako steatotické jaterní onemocnění (SLD).

SLD je tiché onemocnění: pacienti nemají žádné příznaky, nejsou rutinně vyšetřováni na toto onemocnění a SLD je často odhalena prostřednictvím komplikací cirhózy, v pozdní fázi pro intervenci. Zánět je potvrzen při zvýšených jaterních testech alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Doporučuje se posoudit úroveň přidružené fibrózy pomocí neinvazivních testů, jako je elastografie, která hodnotí ztuhlost jater, která se zvyšuje s fibrózou, nebo pomocí algoritmů, jako je Fibróza-4 (FIB-4), které kombinují věk, ALT, AST a počet krevních destiček k identifikaci fibrózy u pacientů starších 35 let. Očekává se, že zátěž SLD poroste. Odhaduje se, že 30 % světové populace má MASLD a 5 % Kanaďanů má MASH (2). Kanadská studie dospěla k závěru, že počet lidí s post-MASH dekompenzovanou cirhózou se do roku 2030 zdvojnásobí a případy rakoviny jater se zvýší o 80 % (2). MASH je hlavní příčinou transplantace jater v Kanadě (2). Navzdory rozsáhlému výzkumu s více než 1350 aktivními klinickými studiemi (clinicaltrials.gov, přístupné 19/09/2023), neexistuje žádný lék na SLD a léčba se opírá o dietu, hubnutí a fyzickou aktivitu (PA). Současné severoamerické směrnice uvádějí, že pacienti s NAFLD by měli být důrazně podporováni, aby se zapojili do PA v co největší míře.

Účinky PA na SLD byly rozsáhle studovány. Systematický přehled (3) ukázal, že personalizovaná PA zlepšila kvalitu života pacientů s cirhózou bez významných vedlejších účinků a mohla snížit počet 90denních readmisních pacientů po transplantaci na konci programu. Henri a kol. ukázaly, že dospělí v USA s NAFLD, kteří se zapojili do intenzivní PA, mají nižší riziko úmrtí na rakovinu a všechny příčiny než dospělí s NAFLD, kteří se žádné PA neúčastní; přínosy přetrvávaly u nízké PA a jakékoli PA oproti žádné PA (4). Podobně americká studie ukázala, že PA je nepřímo spojena s NALFD a souvisí s lepším přežitím pacientů s NALFD (5). PA je také úspěšná v prevenci DM, která je nyní zahrnuta do definice MASH (6). Navíc metaanalýzy dospěly k závěru, že PA přispívá ke snížení hladin různých biologických markerů SLD (7), (8) a zánětlivých markerů (9), čímž se snižuje intrahepatální tuk (10), (11), (12). , (13). PA je tedy účinná při snižování zánětu a fibrózy u pacientů s SLD. Přetrvávají však klíčové mezery ve znalostech, včetně (1) vzácných údajů o dopadu setrvalé PA u pacientů s MASH, zejména po účasti ve studiích, (2) nedostatečné konzistentnosti, pokud jde o kritéria způsobilosti, která jsou často příliš úzká a vylučují pacienty pozorované v praxe, (3) heterogenní parametry PA (např. dávkování, typ, trvání) a (4) variabilita shromážděných biologických dat. Je proto obtížné přesně definovat pomocí metaanalýz a/nebo systematických přehledů optimální program, který pomůže podpořit PA nebo dobu jejího trvání. Další kritickou mezerou je, jaký je vliv intervencí, jejichž cílem je, aby pacienti zahájili a udržovali PA sami. To je důležité, protože ve skutečnosti není možné (nebo udržitelné) nabízet pacientům sezení PA pod dohledem v množství, které odpovídá současným doporučením PA, vzhledem k tomu, že pacienti mají své vlastní překážky PA a nedostatek podpory, která by jim pomohla zahájit a udržovat PA v každodenním životě. Z diskusí s pacienty během klinického hodnocení s Dr. Fresnem skutečně vyplývají některé překážky nedostatek času, nedostatečné znalosti, strach ze zranění a nedostatek finančních zdrojů. V literatuře byly jako překážky PA identifikovány vnímaný nedostatek zdrojů a vzdělání, fyzické nepohodlí nebo omezení nebo bolest, nedostatek prostoru a časová omezení (13), (14), (15).

Věříme, že individualizovaná podpora a poradenství, které pacientům pomůže postupně se zapojit do většího počtu PA, je lepší udržitelný přístup zaměřený na výsledky než poskytování školení PA pod dohledem a navrhujeme personalizovanou poradenskou intervenci k zapojení pacientů s SLD do PA.

Kromě toho, zda pacienty, které iniciují a udržují PA v každodenním životě poskytnutím podpory, může přispět ke snížení zánětu a/nebo fibrózy v játrech, zbývá ještě popsat. Je známo, že sarkopenie (ztráta hmoty a síly kosterního svalstva) je spojena s cirhózou/fibrózou jater a DM, což naznačuje komunikaci mezi játry a svaly. Během PA sval vylučuje malé peptidy zvané myokiny, které působí na kosterní svalstvo, ale i na vzdálené orgány, za účelem zlepšení jejich funkce, včetně snížení zánětu a obsahu jaterních lipidů, jako je interleukin 6 (IL-6), IL-15, irisin (16). PA také upravuje sekreci hepatokinů, peptidů vylučovaných hepatocyty. Je tedy možné, že hladiny těchto proteinů budou v naší populaci modifikovány, pokud mohou iniciovat a udržovat PA během své účasti v poradenství PA ve srovnání s jejich výchozí hladinou PA. Tyto proteiny by proto mohly sloužit jako biomarkery ke stanovení účinnosti poradenství PA při zlepšování SLD a snižování zánětu.

Význam a inovace:

Zapojení pacientů s SLD do PA je zásadní a je to záležitost veřejného zdraví. Počet pacientů s SLD se v příštích 10 letech zvýší a v současnosti neexistuje žádný lék, který by tento stav léčil, ani zabránil vývoji směrem k cirhóze s přidruženým rizikem transplantace jater a rakoviny. PA prokázala svou účinnost u SLD. Lékaři však nemusí vědět, jak pomoci svým pacientům praktikovat PA jako léčbu a pacienti s SLD čelí překážkám PA, které potřebují lepší charakterizaci. Věříme, že naše inovativní PA intervence využívající personalizované poradenství by mohla pacientům pomoci překonat jejich bariéry PA. Pokud je nám známo, toto by byla první studie, která by pacientům poskytla klíče k úspěšnému zapojení do PA a posílila pacienty s SLD s PA prostřednictvím poradenství. Věříme, že účastníci naší studie budou s větší pravděpodobností udržovat dlouhodobou PA a projekt nám pomůže porozumět překážkám a facilitátorům změny chování PA, kterým čelí pacienti s SLD. Pokud se tento projekt proveditelnosti ukáže jako úspěšný, vyvineme větší studii k posouzení dlouhodobého zapojení pacientů se SLD v PA a budeme studovat účinky PA na interakci mezi játry, tukem a svaly u pacientů s SLD.

Populace a nábor: Na základě minulých studií SCED bude velikost našeho vzorku 12 účastníků. Budou přijati prostřednictvím hepatologické kliniky v Hôpital Montfort.

Intervence: Intervence vychází ze studie Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV), kterou vedli Drs Baillot a Brunet (18). TELE-BariACTIV byl vyvinut pro zvýšení PA u pacientů čekajících na bariatrickou operaci. Je založen na principech studií BariACTIV (19), (20), které prokázaly 6týdenní období personalizovaného osobního poradenství před operací zaměřené na behaviorální strategie, jako je stanovování cílů a sebemonitorování, významně zvýšilo předoperační období. -operace středně až intenzivní PA. TELE-BariACTIV byl navržen tak, aby posílil teoretický obsah a perspektivu účastníků a zahrnoval telehealth pro zvýšení dosahu. Byl úspěšně testován (připravovaný článek) pomocí SCED. Účelem intervence je zvýšit autonomii, motivaci a sebevědomí, aby se účastníci mohli autonomně zapojit do PA. Obsah poradenství TELE-BariACTIV má být přizpůsoben podmínkám účastníků, a to ve spolupráci s pacientem-partnerem. Cílem intervence je zvýšit motivaci (prostřednictvím uspokojování základních psychologických potřeb) a vlastní účinnost, což jsou kritické determinanty změny chování PA.

Sběr dat: Budeme shromažďovat sociodemografické údaje, jako je věk, pohlaví, pohlaví, jazyk, úroveň vzdělání, profese a příjem. PA bude měřena denně v průběhu studie prostřednictvím akcelerometru (7-14 dní v každé (A) fázi) zaslaného účastníkům poštou. Budou instruováni, aby nosili akcelerometr nepřetržitě, s výjimkou činností založených na vodě, a aby udržovali záznam doby nošení s dobou probuzení a spaní. Data akcelerometru budou extrahována a stažena (10sekundové epochy) pomocí vhodného softwaru a budou vyčištěna v souladu s deníky poskytnutými účastníky.

Kvalitativní údaje: Budeme shromažďovat údaje o (1) názorech účastníků na studii (hodnocení, načasování atd.) a intervenci prostřednictvím polostrukturovaného rozhovoru na konci jejich účasti, (2) o přijatelnosti se 7 položkami dotazník vyvinutý a ověřený výzkumným týmem a (3) poznámky poradce PA pro každé intervenční sezení s příklady, trváním, diskutovanými tématy, splnění cílů sezení, reakce účastníků na obsah, další kroky s účastníky a úvahy jako PA poradce (např. problémy vzniklé během sezení, celková zkušenost s vedením sezení, návrhy na intervenci nebo osobní zlepšení a odchylky od sezení).

Kvantitativní údaje: Budeme shromažďovat/měřit data před a po intervenci pro: jaterní testy (ALT, AST, gama-glutamyltransferáza, alkalická fosfatáza, bilirubin, albumin), hladiny celkového/vysokodenzitního lipoproteinu/lipoproteinu s nízkou hustotou, hladiny triglyceridů, glukózy a inzulínu nalačno, HbA1c, volných mastných kyselin nalačno, indexu tělesné hmotnosti, obvodu pasu, IL-6, TNF-α, CReaktivního proteinu a leptinu a vypočítat složená skóre, jako je FIB-4. Před screeningem a na konci účasti také zhodnotíme jaterní fibrózu jaterní elastografií. Myokiny a hepatokiny budou měřeny pomocí dostupných souprav.

Analýza dat:

Kvantitativní údaje: Popisné statistiky budou vypočítány pro základní sociodemografické, klinické, biologické údaje, údaje o proveditelnosti a přijatelnosti odvozené z číselných odpovědí a uzavřených otázek. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí R a příslušných balíčků. Pro každého účastníka a pro skupinu bude proveden test Tau-U pro porovnání denní PA na základě údajů z akcelerometru mezi fázemi A1 a B, stejně jako A1 a A2. Velikosti jednotlivých účinků budou agregovány v metaanalýze, aby se získala velikost účinku založená na skupině. Bude také provedena analýza citlivosti s randomizačním testem.

Kvalitativní údaje: Obsah rozhovorů a poznámky PA poradců dokončené po sezení budou analyzovány dvěma členy týmu pomocí analýzy obsahu po doslovném přepisu pomocí softwaru NVivo.

Na základě údajů ze studie TELE-bariACTIV bude náš projekt považován za úspěšný, pokud bude míra odmítnutí ≤ 25 %, míra retence po fázi B (PA intervence) je ≥ 75 %, míra účasti na intervenci je ≥ 75 % a míra intervenčního opotřebení ≤ 25 %. Hlavními cíli našeho projektu jsou proveditelnost a přijatelnost: v tomto bodě nebude evoluce nebo nedostatek evoluce biologických nebo zobrazovacích markerů před a po účasti brány v úvahu pro úspěch projektu. Pomůže však definovat, které markery by měly být použity pro rozsáhlou studii.