让脂肪肝患者参与体育活动的新方法的可接受性和可行性

背景和理由：该试点试验旨在评估对肝脂肪变性患者进行体力活动咨询干预（主要目标）和分子结果变化（探索性目标）的可行性和可接受性。

肝脏脂肪变性是指肝细胞（肝细胞）内脂肪以脂滴形式堆积。 虽然它是能量储存的一种形式，但当肝脏活检或成像（超声、磁共振或计算机断层扫描）中超过 5% 的肝细胞显示脂肪浸润时，就被认为是病理性的。 直到最近，肝脏脂肪变性被描述为具有临床病理学连续体的两个实体：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），即非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 NAFLD 伴有炎症。 NAFLD/NASH 与代谢综合征的特征密切相关：2 型糖尿病 (DM)、高脂血症和肥胖。 胰岛素抵抗被认为是发生脂肪肝浸润的第一步。 事实上，70% 至 80% 的糖尿病患者患有 NASH。 最近命名法的变化解释了与心脏代谢标准的联系。 NAFLD 现在是 MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病），即脂肪变性和至少 1 种心脏代谢因素，NASH 是 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎），即脂肪变性和至少 1 种心脏代谢因素。 伴有炎症的 MASLD，重新归类为脂肪肝病 (SLD)。

SLD 是一种无声疾病：患者没有任何症状，也不会进行常规疾病筛查，SLD 常常通过肝硬化并发症被发现，在晚期才需要干预。 当肝功能检查中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高时，即可确诊炎症。 建议通过非侵入性测试来评估相关纤维化的水平，例如评估随纤维化而增加的肝脏硬度的弹性成像，或结合年龄、ALT、AST 和血小板计数的 Fibrosis-4 (FIB-4) 等算法识别 35 岁以上患者的纤维化。 SLD 负担预计会增加。 据估计，全球 30% 的人口患有 MASLD，5% 的加拿大人患有 MASH (2)。 加拿大的一项研究得出结论，到 2030 年，MASH 后失代偿性肝硬化患者数量将增加一倍，肝癌病例将增加 80% (2)。 MASH 是加拿大肝移植的主要原因 (2)。 尽管进行了广泛的研究，目前有超过 1350 个正在进行的临床试验（clinicaltrials.gov， 访问日期：19/09/2023)，SLD 无法治愈，治疗依赖于饮食、减肥和体力活动 (PA)。 目前的北美指南指出，应大力鼓励 NAFLD 患者尽可能参与 PA。

PA 对 SLD 的影响已得到广泛研究。 一项系统评价 (3) 显示个性化 PA 改善了肝硬化患者的生活质量，且没有明显的副作用，并且可能会降低项目结束时移植患者的 90 天再入院率。 亨利等人。结果表明，与不进行任何 PA 的 NAFLD 成年人相比，进行剧烈 PA 的美国 NAFLD 成年人因癌症和所有原因死亡的风险较低；低 PA 和任何 PA 与无 PA 相比，其优势依然存在 (4)。 同样，美国的一项研究表明 PA 与 NALFD 呈负相关，并且与 NALFD 患者更好的生存率相关 (5)。 PA 还可以成功预防 DM，现已包含在 MASH 定义中 (6)。 此外，荟萃分析得出结论，PA 有助于降低 SLD 的各种生物标志物 (7)、(8) 和炎症标志物 (9) 的水平，从而减少肝内脂肪 (10)、(11)、(12) ，（13）。 因此，PA 可有效减少 SLD 患者的炎症和纤维化。 然而，关键的知识差距仍然存在，包括（1）关于持续 PA 对 MASH 患者的影响的数据稀缺，特别是参与研究后，（2）资格标准缺乏一致性，这些标准往往过于狭窄，并且排除了在 MASH 患者中看到的患者。实践，(3) 异质 PA 参数（例如剂量、类型、持续时间），以及 (4) 收集的生物数据的可变性。 因此，很难通过荟萃分析和/或系统评价来精确定义帮助支持 PA 或其持续时间的最佳计划。 另一个关键差距是旨在让患者自行启动和维持 PA 的干预措施的影响是什么。 这一点很重要，因为实际上，考虑到患者对 PA 有自己的障碍，并且缺乏帮助他们启动和实施 PA 的支持，因此不可能（或可持续）为患者提供与当前 PA 指南相称的监督 PA 课程。在日常生活中保持PA。 事实上，从与 Fresne 博士进行临床评估期间与患者的讨论来看，一些障碍是缺乏时间、知识不足、担心受伤和缺乏财政资源。 在文献中，认为缺乏资源和教育、身体不适或限制或疼痛、缺乏空间和时间限制已被确定为 PA 的障碍 (13),(14),(15)。

我们认为，与提供监督的 PA 培训课程相比，帮助患者逐步参与更多 PA 的个性化支持和指导是一种更好的以结果为导向的可持续方法，并提出个性化咨询干预措施，让 SLD 患者参与 PA。

此外，通过为患者提供支持来在日常生活中启动和维持 PA 是否有助于减少肝脏炎症和/或纤维化仍有待描述。 众所周知，肌肉减少症（骨骼肌质量和力量丧失）与肝硬化/肝纤维化和糖尿病有关，这表明肝脏和肌肉之间存在沟通。 在 PA 期间，肌肉会分泌称为肌因子的小肽，这些肽不仅作用于骨骼肌，还作用于远处器官，以改善其功能，包括减少炎症和肝脏脂质含量，例如白细胞介素 6 (IL-6)、IL-15、鸢尾素 (16)。 PA 还可以改变肝因子（肝细胞分泌的肽）的分泌。 因此，如果我们的人群能够在参与 PA 咨询期间启动并维持 PA（与基线 PA 水平相比），那么这些蛋白质的水平可能会发生改变。 因此，这些蛋白质可以作为生物标志物来确定 PA 咨询在改善 SLD 和减少炎症方面的功效。

意义与创新：

让 SLD 患者参与 PA 至关重要，而且事关公共卫生问题。 SLD 患者的数量在未来 10 年将会增加，目前没有药物可以治疗这种疾病，也没有药物可以阻止进展为肝硬化以及相关的肝移植和癌症风险。 PA 已证明其在 SLD 中的功效。 然而，医生可能不知道如何帮助患者实施 PA 作为治疗方法，并且 SLD 患者面临 PA 障碍，需要更好地描述。 我们相信，我们采用个性化咨询的创新 PA 干预措施可以帮助患者克服 PA 障碍。 据我们所知，这将是第一项为患者提供成功参与 PA 的关键并通过咨询帮助 SLD 患者进行 PA 的研究。 我们相信，我们研究的参与者将更有可能维持长期 PA，该项目将帮助我们了解 SLD 患者面临的 PA 行为改变的障碍和促进因素。 如果这个可行性项目被证明是成功的，我们将开展一项更大规模的试验来评估 SLD 患者长期参与 PA 的情况，并研究 PA 对 SLD 患者肝脏、脂肪和肌肉之间相互作用的影响。

人群和招募：根据过去的 SCED 研究，我们的样本量为 12 名参与者。 他们将通过蒙特福特医院的肝病诊所招募。

干预：该干预措施是由Baillot 和Brunet 博士领导的远程健康减肥行为干预（TELE-BariACTIV）研究提供的（18）。 TELE-BariACTIV 的开发目的是为等待减肥手术的患者增加 PA。 它基于 BariACTIV 试验 (19)、(20) 的原则，该试验证明，在手术前进行为期 6 周的个性化面对面咨询，重点是目标设定和自我监控等行为策略，显着提高了手术前的效果。 -手术中度至强力PA。 TELE-BariACTIV 旨在强化基于理论的内容和参与者的观点，并包括远程医疗以扩大覆盖范围。 使用 SCED 成功对其进行了测试（文章正在准备中）。 干预的目的是增加自主性、动机和自信，以便参与者能够自主地参与 PA。 TELE-BariACTIV 咨询的内容旨在适应参与者的状况，我们将通过与患者合作伙伴合作来做到这一点。 干预旨在提高动机（通过满足基本心理需求）和自我效能，这是 PA 行为改变的关键决定因素。

数据收集：我们将收集社会人口统计数据，例如年龄、性别、性别、语言、教育水平、职业和收入。 在整个试验期间，将通过邮寄给参与者的加速计（每个 (A) 阶段 7-14 天）每天测量 PA。 他们将被指示持续佩戴加速度计（水上活动期间除外），并记录起床和就寝时间的佩戴时间。 将使用适当的软件提取和下载加速度计数据（10 秒周期），并将根据参与者提供的日志进行清理。

定性数据：我们将收集以下数据：(1) 参与者对试验的意见（评估、时间安排等）和干预，在参与结束时通过半结构化访谈，(2) 7 项的可接受性研究团队制定和验证的调查问卷，以及 (3) 每个干预会议的 PA 顾问笔记，例如持续时间、讨论的主题、会议目标的完成情况、参与者对内容的反应、参与者的后续步骤以及反思作为 PA 顾问（例如，会议期间出现的问题、会议的整体体验、干预或个人改进的建议以及会议偏差）。

定量数据：我们将收集/测量干预前和干预后的数据：肝功能测试（ALT、AST、γ谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白）、总胆固醇/高密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇水平、甘油三酯水平、空腹血糖和胰岛素、HbA1c、空腹游离脂肪酸、体重指数、腰围、IL-6、TNF-α、C反应蛋白和瘦素，并计算 FIB-4 等综合评分。 我们还将在筛选前和参与结束时通过肝脏弹性成像评估肝纤维化。 肌因子和肝因子将使用可用的试剂盒进行测量。

数据分析：

定量数据：将对从数字回答和封闭式问题中得出的基线社会人口统计学、临床、生物学、可行性和可接受性数据进行描述性统计。 所有统计分析都将使用 R 和适当的软件包进行。 将针对每个参与者和该组进行 Tau-U 测试，以根据 A1 和 B 阶段以及 A1 和 A2 阶段之间的加速度计数据来比较每日 PA。 个体效应大小将在荟萃分析中汇总，以获得基于组的效应大小。 还将通过随机化测试进行敏感性分析。

定性数据：访谈内容和会议结束后完成的 PA 辅导员笔记将由两名团队成员使用 NVivo 软件逐字转录后进行内容分析。

根据TELE-bariACTIV研究的数据，如果拒绝率≤25%，B期（PA干预）后保留率≥75%，干预出席率≥75%，并且干预流失率≤25%。 我们项目的主要目标是可行性和可接受性：此时，参与前后生物或成像标记的进化或缺乏进化将不会被考虑为项目的成功。 然而，它将有助于确定哪些标记应该用于大规模试验。