Accettabilità e fattibilità di un nuovo approccio per coinvolgere i pazienti con malattia epatica steatosica nell'attività fisica

Contesto e logica: questo studio pilota mira a valutare la fattibilità e l'accettabilità di un intervento di consulenza sull'attività fisica in pazienti con steatosi epatica (obiettivo primario) e i cambiamenti negli esiti molecolari (scopo esplorativo).

La steatosi epatica è l'accumulo di grasso sotto forma di goccioline lipidiche all'interno degli epatociti (cellule del fegato). Sebbene sia una forma di accumulo di energia, è considerata patologica quando più del 5% degli epatociti dimostra un'infiltrazione di grasso in una biopsia epatica o in un imaging (ecografia, risonanza magnetica o tomografia computerizzata). Fino a poco tempo fa, la steatosi epatica veniva descritta come due entità con un continuum clinico-patologico: steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e steatoepatite non alcolica (NASH). NAFLD con infiammazione. La NAFLD/NASH è fortemente associata alle caratteristiche della sindrome metabolica: diabete mellito di tipo 2 (DM), iperlipidemia e obesità. La resistenza all’insulina è considerata uno dei primi passi verso lo sviluppo dell’infiltrazione del fegato grasso. Infatti, dal 70% all’80% dei pazienti con diabete hanno la NASH. Un recente cambiamento nella nomenclatura ora spiega il collegamento con i criteri cardiometabolici. NAFLD è ora MASLD (malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica), ovvero steatosi e almeno 1 fattore cardiometabolico, e NASH è MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica), ovvero steatosi epatica associata a disfunzione metabolica. MASLD con infiammazione, raggruppata come malattia epatica steatosica (SLD).

Il DSA è una malattia silenziosa: i pazienti non hanno sintomi, non vengono sottoposti a screening di routine per la malattia e il DSA viene spesso rivelato attraverso complicazioni della cirrosi, in una fase tardiva per l'intervento. L'infiammazione è confermata quando i test di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sono elevati. Si raccomanda di valutare il livello di fibrosi associata attraverso test non invasivi come l'elastografia che valuta la rigidità epatica che aumenta con la fibrosi, o algoritmi come Fibrosis-4 (FIB-4) che combina età, ALT, AST e conta piastrinica per identificare la fibrosi nei pazienti di età superiore a 35 anni. Si prevede che l’onere SLD aumenterà. Si stima che circa il 30% della popolazione mondiale sia affetta da MASLD e il 5% dei canadesi abbia MASH (2). Uno studio canadese ha concluso che il numero di persone affette da cirrosi scompensata post-MASH raddoppierà entro il 2030 e i casi di cancro al fegato aumenteranno dell’80% (2). MASH è una delle principali cause di trapianto di fegato in Canada (2). Nonostante una ricerca approfondita con attualmente oltre 1350 studi clinici attivi (clinicaltrials.gov, accesso il 19/09/2023), non esiste una cura per il DSA e il trattamento si basa sulla dieta, sulla perdita di peso e sull'attività fisica (PA). Le attuali linee guida nordamericane affermano che i pazienti con NAFLD dovrebbero essere fortemente incoraggiati a impegnarsi nell’AP nella misura del possibile.

Gli effetti della PA sul DSA sono stati ampiamente studiati. Una revisione sistematica (3) ha dimostrato che l'AP personalizzata ha migliorato la qualità della vita dei pazienti cirrotici senza effetti collaterali significativi e può ridurre i tassi di riammissione a 90 giorni per i pazienti trapiantati alla fine del programma. Henri et al. ha mostrato che gli adulti NAFLD statunitensi impegnati in una vigorosa PA hanno un rischio inferiore di morte per cancro e per tutte le cause rispetto agli adulti NAFLD che non praticano alcuna PA; i benefici persistevano per PA basso e qualsiasi PA rispetto a nessun PA (4). Allo stesso modo, uno studio statunitense ha dimostrato che la PA è inversamente associata alla NALFD ed è associata a una migliore sopravvivenza per i pazienti con NALFD (5). L'AP riesce anche a prevenire il DM, che ora è incluso nella definizione MASH (6). Inoltre, meta-analisi hanno concluso che il PA contribuisce a diminuire i livelli di vari marcatori biologici di DSA (7), (8) e marcatori infiammatori (9), riducendo così il grasso intraepatico (10), (11), (12). , (13). La PA è quindi efficace nel ridurre l’infiammazione e la fibrosi nei pazienti con DSA. Tuttavia, permangono lacune fondamentali nelle conoscenze, tra cui (1) dati scarsi sull'impatto dell'AP sostenuta nei pazienti MASH, in particolare dopo la partecipazione agli studi, (2) mancanza di coerenza in termini di criteri di ammissibilità che sono spesso troppo ristretti ed escludono i pazienti visitati in pratica, (3) parametri PA eterogenei (ad esempio dosaggio, tipo, durata) e (4) variabilità dei dati biologici raccolti. È quindi difficile definire con precisione, attraverso meta-analisi e/o revisioni sistematiche, il programma ottimale per contribuire a sostenere l’AP o la sua durata. Un altro divario critico è quale sia l’influenza degli interventi che mirano a far sì che i pazienti inizino e mantengano l’AP da soli. Questo è importante perché in realtà non è possibile (o sostenibile) offrire ai pazienti sessioni di PA supervisionate nella quantità commisurata alle attuali linee guida PA, considerando che i pazienti hanno le proprie barriere alla PA e la mancanza di supporto per aiutarli ad avviare e mantenere l’AP nella vita di tutti i giorni. Infatti, dalle discussioni con i pazienti durante la valutazione clinica con il Dr. Fresne, alcuni ostacoli sono la mancanza di tempo, conoscenze insufficienti, paura di lesioni e mancanza di risorse finanziarie. In letteratura, la mancanza percepita di risorse e istruzione, disagio fisico o limitazioni o dolore, mancanza di spazio e vincoli di tempo sono stati identificati come barriere per l'AP (13), (14), (15).

Riteniamo che il supporto e la guida individualizzati per aiutare i pazienti a impegnarsi progressivamente in una maggiore PA sia un approccio sostenibile più orientato ai risultati rispetto all’erogazione di sessioni di formazione PA supervisionate e proporre un intervento di consulenza personalizzato per coinvolgere i pazienti con DSA nell’AP.

Inoltre, resta da descrivere se il fatto che i pazienti inizino e mantengano l’AP nella vita quotidiana fornendo loro supporto possa contribuire a ridurre l’infiammazione e/o la fibrosi nel fegato. È noto che la sarcopenia (perdita di massa e forza muscolare scheletrica) è associata a cirrosi/fibrosi epatica e DM, suggerendo una comunicazione tra fegato e muscoli. Durante l'AP, il muscolo secerne piccoli peptidi chiamati miochine che agiscono sul muscolo scheletrico, ma anche su organi distanti, per migliorarne la funzione, inclusa la diminuzione dell'infiammazione e del contenuto lipidico del fegato, come l'interleuchina 6 (IL-6), IL-15, irisina (16). La PA modifica anche la secrezione di epatochine, peptidi secreti dagli epatociti. È quindi possibile che i livelli di queste proteine ​​vengano modificati nella nostra popolazione se riescono ad avviare e mantenere l'PA durante la partecipazione alla consulenza sull'AP rispetto al livello di PA di base. Queste proteine ​​potrebbero quindi servire come biomarcatori per determinare l’efficacia della consulenza PA nel migliorare il SLD e ridurre l’infiammazione.

Significato e innovazione:

Coinvolgere i pazienti con DSA nell’AP è cruciale ed è una questione di salute pubblica. Il numero di pazienti con DSA aumenterà nei prossimi 10 anni e attualmente non esistono farmaci per trattare la condizione né prevenire l’evoluzione verso la cirrosi con il rischio associato di trapianto di fegato e cancro. La PA ha dimostrato la sua efficacia nel DSA. Tuttavia, i medici potrebbero non sapere come aiutare i loro pazienti a praticare l’AP come trattamento e i pazienti con DSA devono affrontare ostacoli all’AP che necessitano di una migliore caratterizzazione. Riteniamo che il nostro intervento innovativo sull’AP utilizzando una consulenza personalizzata possa aiutare i pazienti a superare le barriere all’AP. A nostra conoscenza, questo sarebbe il primo studio che fornirebbe ai pazienti le chiavi per impegnarsi con successo nell’AP e responsabilizzare i pazienti con DSA attraverso la consulenza. Riteniamo che i partecipanti al nostro studio avranno maggiori probabilità di mantenere l'AP a lungo termine e il progetto ci aiuterà a comprendere le barriere e i facilitatori al cambiamento del comportamento dell'AP affrontati dai pazienti con DSA. Se questo progetto di fattibilità si rivelerà efficace, svilupperemo uno studio più ampio per valutare il coinvolgimento a lungo termine dei pazienti con DSA nell’AP e studiare gli effetti dell’AP sull’interazione tra fegato, grasso e muscolo nei pazienti con DSA.

Popolazione e reclutamento: sulla base di precedenti studi SCED, la dimensione del nostro campione sarà di 12 partecipanti. Saranno reclutati attraverso la clinica di epatologia dell'Hôpital Montfort.

Intervento: l'intervento è basato sullo studio Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) condotto dai dottori Baillot e Brunet (18). TELE-BariACTIV è stato sviluppato per aumentare la PA per i pazienti in attesa di un intervento di chirurgia bariatrica. Si basa sui principi degli studi BariACTIV (19),(20) che hanno dimostrato che un periodo di 6 settimane di consulenza personalizzata faccia a faccia prima dell'intervento chirurgico, incentrato su strategie comportamentali come la definizione degli obiettivi e l'automonitoraggio, ha aumentato significativamente la pre -intervento chirurgico PA da moderato a vigoroso. TELE-BariACTIV è stato progettato per rafforzare i contenuti basati sulla teoria e la prospettiva dei partecipanti e includere la telemedicina per aumentare la portata. È stato testato con successo (articolo in preparazione) utilizzando uno SCED. Lo scopo dell’intervento è aumentare l’autonomia, la motivazione e la fiducia in se stessi in modo che i partecipanti possano impegnarsi autonomamente nell’AP. Il contenuto della consulenza TELE-BariACTIV deve essere adattato per riflettere le condizioni dei partecipanti, e lo faremo lavorando con un paziente-partner. L'intervento mira ad aumentare la motivazione (attraverso la soddisfazione dei bisogni psicologici di base) e l'autoefficacia, determinanti critici del cambiamento del comportamento dell'AP.

Raccolta dati: raccoglieremo dati sociodemografici quali età, sesso, genere, lingua, livello di istruzione, professione e reddito. La PA verrà misurata quotidianamente durante lo studio tramite un accelerometro (7-14 giorni in ciascuna fase (A)) inviato per posta ai partecipanti. Verrà loro chiesto di indossare l'accelerometro continuamente, tranne durante le attività acquatiche, e di mantenere un registro dei tempi di utilizzo con i tempi di veglia e di sonno. I dati dell'accelerometro verranno estratti e scaricati (epoca di 10 secondi) utilizzando il software appropriato e verranno puliti in conformità con i registri forniti dai partecipanti.

Dati qualitativi: raccoglieremo dati su (1) opinioni dei partecipanti sullo studio (valutazioni, tempistiche, ecc.) e sull'intervento tramite un'intervista semi-strutturata al termine della loro partecipazione, (2) sull'accettabilità con un questionario di 7 item questionario sviluppato e convalidato dal gruppo di ricerca e (3) note del consulente PA per ciascuna sessione di intervento, per esempi, durata, argomenti discussi, raggiungimento degli obiettivi della sessione, reazioni dei partecipanti al contenuto, passaggi successivi con i partecipanti e riflessioni come consulente dell'AP (ad esempio, problemi sorti durante le sessioni, esperienza complessiva durante lo svolgimento della sessione, suggerimenti per l'intervento o miglioramenti personali e deviazioni della sessione).

Dati quantitativi: raccoglieremo/misuraremo i dati pre e post intervento per: test di funzionalità epatica (ALT, AST, gamma glutamil transferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina, albumina), livelli di colesterolo totale/lipoproteine ​​ad alta densità/lipoproteine ​​a bassa densità, livelli di trigliceridi, glucosio e insulina a digiuno, HbA1c, acidi grassi liberi a digiuno, indice di massa corporea, circonferenza vita, IL-6, TNF-α, proteina CReattiva e leptina e calcolare punteggi compositi come FIB-4. Valuteremo anche la fibrosi epatica con un'elastografia epatica prima dello screening e al termine della partecipazione. Le miochine e le epatochine verranno misurate utilizzando i kit disponibili.

Analisi dei dati:

Dati quantitativi: le statistiche descrittive saranno calcolate per i dati sociodemografici, clinici, biologici, di fattibilità e di accettabilità di base derivati ​​dalle risposte numeriche e dalle domande a risposta chiusa. Tutte le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando R e i pacchetti appropriati. Verrà eseguito un test Tau-U per ciascun partecipante e per il gruppo per confrontare l'PA giornaliera sulla base dei dati dell'accelerometro tra le fasi A1 e B, nonché A1 e A2. Le dimensioni degli effetti individuali verranno aggregate in una meta-analisi per ottenere una dimensione degli effetti basata sul gruppo. Verrà inoltre eseguita un'analisi di sensibilità con un test di randomizzazione.

Dati qualitativi: il contenuto delle interviste e gli appunti dei consulenti dell'AP completati dopo le sessioni saranno analizzati da due membri del team utilizzando l'analisi del contenuto dopo la trascrizione letterale, utilizzando il software NVivo.

Sulla base dei dati dello studio TELE-bariACTIV, il nostro progetto sarà ritenuto vincente se il tasso di rifiuto è ≤25%, il tasso di ritenzione dopo la fase B (intervento PA) è ≥75%, il tasso di partecipazione all’intervento è ≥75% e il tasso di abbandono dell'intervento ≤25%. Gli obiettivi principali del nostro progetto sono la fattibilità e l'accettabilità: a questo punto, l'evoluzione o la mancanza di evoluzione dei marcatori biologici o di imaging prima e dopo la partecipazione non sarà considerata per il successo del progetto. Tuttavia, aiuterà a definire quali marcatori dovrebbero essere utilizzati per uno studio su larga scala.