Приемлемость и осуществимость нового подхода к вовлечению пациентов со стеатозной болезнью печени в физическую активность

Предыстория и обоснование: Данное пилотное исследование направлено на оценку осуществимости и приемлемости консультативного вмешательства по вопросам физической активности у пациентов со стеатозом печени (основная цель) и изменениями молекулярных результатов (исследовательская цель).

Стеатоз печени – это накопление жира в виде липидных капель внутри гепатоцитов (клеток печени). Хотя это форма накопления энергии, она считается патологией, когда более 5% гепатоцитов демонстрируют жировую инфильтрацию при биопсии печени или визуализации (УЗИ, магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии). До недавнего времени стеатоз печени описывался как два состояния с клинико-патологическим континуумом: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), т.е. НАЖБП с воспалением. НАЖБП/НАСГ тесно связана с особенностями метаболического синдрома: сахарным диабетом (СД) 2 типа, гиперлипидемией и ожирением. Инсулинорезистентность считается одним из первых шагов к развитию жировой инфильтрации печени. Действительно, от 70% до 80% пациентов с диабетом имеют НАСГ. Недавнее изменение номенклатуры теперь объясняет связь с кардиометаболическими критериями. НАЖБП теперь называется MASLD (стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией), т.е. MASLD с воспалением, перегруппированный как стеатозное заболевание печени (SLD).

СЛП является «тихой болезнью»: у пациентов нет симптомов, они не проходят регулярный скрининг на это заболевание, а СЛП часто выявляется в результате осложнений цирроза печени на поздней стадии, требующей вмешательства. Воспаление подтверждается при повышении показателей функции печени аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Рекомендуется оценивать уровень сопутствующего фиброза с помощью неинвазивных тестов, таких как эластография, которая оценивает жесткость печени, которая увеличивается при фиброзе, или таких алгоритмов, как фиброз-4 (FIB-4), который сочетает в себе возраст, АЛТ, АСТ и количество тромбоцитов. для выявления фиброза у пациентов старше 35 лет. Ожидается, что бремя SLD увеличится. По оценкам, у 30% населения во всем мире есть MASLD, а у 5% канадцев - MASH (2). Канадское исследование пришло к выводу, что число людей с декомпенсированным циррозом печени после MASH удвоится к 2030 году, а количество случаев рака печени увеличится на 80 % (2). MASH является основной причиной трансплантации печени в Канаде (2). Несмотря на обширные исследования, в рамках которых в настоящее время проводится более 1350 активных клинических испытаний (clinicaltrials.gov, по состоянию на 19.09.2023), лечения СЛД не существует, и лечение зависит от диеты, снижения веса и физической активности (ФА). Действующие североамериканские рекомендации гласят, что пациентам с НАЖБП следует настоятельно рекомендовать заниматься ФА, насколько это возможно.

Влияние ПА на СЛД широко изучено. Систематический обзор (3) показал, что персонализированная ПА улучшает качество жизни пациентов с циррозом печени без значительных побочных эффектов и может снизить частоту 90-дневной повторной госпитализации пациентов, перенесших трансплантацию, в конце программы. Анри и др. показали, что взрослые с НАЖБП в США, которые занимаются энергичной ФА, имеют меньший риск смерти от рака и всех причин, чем взрослые с НАЖБП, которые не занимаются никакой ФА; преимущества сохранялись при низкой ФА и любой ФА по сравнению с отсутствием ФА (4). Аналогично, исследование в США показало, что ПА обратно связана с НАЛФД и связана с лучшей выживаемостью пациентов с НАЛФД (5). ПА также успешно предотвращает СД, который теперь включен в определение MASH (6). Более того, метаанализы пришли к выводу, что ПА способствует снижению уровней различных биологических маркеров СЛД (7), (8) и маркеров воспаления (9), тем самым уменьшая внутрипеченочный жир (10), (11), (12). , (13). Таким образом, ПА эффективен в уменьшении воспаления и фиброза у пациентов с СЛД. Тем не менее, остаются ключевые пробелы в знаниях, в том числе (1) скудные данные о влиянии продолжительной ПА на пациентов с MASH, особенно после участия в исследованиях, (2) отсутствие последовательности с точки зрения критериев отбора, которые часто слишком узки и исключают пациентов, наблюдаемых в исследованиях. практика, (3) гетерогенные параметры ФА (например, дозировка, тип, продолжительность) и (4) изменчивость собранных биологических данных. Таким образом, с помощью метаанализа и/или систематических обзоров сложно точно определить оптимальную программу поддержки ПА или ее продолжительность. Еще один критический пробел заключается в том, каково влияние вмешательств, направленных на то, чтобы пациенты начинали и поддерживали ПА самостоятельно. Это важно, поскольку в действительности невозможно (или устойчиво) предлагать пациентам сеансы ФА под наблюдением в объеме, соизмеримом с текущими рекомендациями по ФА, учитывая, что у пациентов есть свои собственные барьеры для ФА и отсутствие поддержки, которая могла бы помочь им инициировать и поддерживать ПА в повседневной жизни. Действительно, судя по обсуждениям с пациентами во время клинического обследования у доктора Фресна, некоторыми препятствиями являются нехватка времени, недостаточные знания, страх травм и нехватка финансовых ресурсов. В литературе воспринимаемый недостаток ресурсов и образования, физический дискомфорт или ограничения или боль, нехватка места и временные ограничения были определены как препятствия для ФА (13), (14), (15).

Мы считаем, что индивидуальная поддержка и руководство, помогающие пациентам постепенно вовлекаться в ПА, являются лучшим устойчивым подходом, ориентированным на результат, чем проведение контролируемых учебных занятий по ПА, и предлагаем персонализированное консультативное вмешательство для вовлечения пациентов с СЛД в ПА.

Кроме того, еще предстоит описать, может ли инициирование и поддержание ПА в повседневной жизни путем оказания им поддержки способствовать уменьшению воспаления и/или фиброза печени. Известно, что саркопения (потеря массы и силы скелетных мышц) связана с циррозом/фиброзом печени и СД, что предполагает наличие связи между печенью и мышцами. Во время ПА мышца секретирует небольшие пептиды, называемые миокинами, которые действуют на скелетные мышцы, а также на отдаленные органы, улучшая их функцию, включая уменьшение воспаления и содержания липидов в печени, таких как интерлейкин 6 (IL-6), IL-15, иризин (16). PA также изменяет секрецию гепатокинов, пептидов, секретируемых гепатоцитами. Поэтому возможно, что уровни этих белков будут изменены в нашей популяции, если они смогут инициировать и поддерживать ПА во время участия в консультировании по ПА по сравнению с их исходным уровнем ПА. Таким образом, эти белки могут служить биомаркерами для определения эффективности консультирования по ПА в улучшении СЛД и уменьшении воспаления.

Значение и инновации:

Вовлечение пациентов с СЛД в ПА имеет решающее значение и является вопросом общественного здравоохранения. Число пациентов с СЛД увеличится в ближайшие 10 лет, и в настоящее время не существует лекарств для лечения этого заболевания или предотвращения развития цирроза печени с соответствующим риском трансплантации печени и рака. ПА доказал свою эффективность при СЛД. Однако врачи могут не знать, как помочь своим пациентам практиковать ПА в качестве лечения, а пациенты с СЛД сталкиваются с препятствиями на пути к ПА, которые нуждаются в более подробной характеристике. Мы считаем, что наше инновационное вмешательство в ФА с использованием индивидуального консультирования может помочь пациентам преодолеть препятствия на пути к ФА. Насколько нам известно, это будет первое исследование, которое предоставит пациентам ключи к успешному участию в ПА и расширит возможности пациентов с СЛД с ПА посредством консультирования. Мы считаем, что участники нашего исследования с большей вероятностью будут поддерживать долгосрочную ПА, и проект поможет нам понять барьеры и факторы, способствующие изменению поведения ПА, с которыми сталкиваются пациенты с СЛД. Если этот технико-экономический проект окажется успешным, мы разработаем более крупное исследование для оценки долгосрочного участия пациентов с СЛД в ПА и изучения влияния ПА на взаимодействие между печенью, жиром и мышцами у пациентов с СЛД.

Население и набор участников: На основании прошлых исследований SCED размер нашей выборки составит 12 участников. Их будут набирать через гепатологическую клинику больницы Монфор.

Вмешательство: Вмешательство основано на исследовании Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV), проведенном докторами Байо и Брюне (18). TELE-BariACTIV был разработан для увеличения физической нагрузки у пациентов, ожидающих бариатрической операции. Он основан на принципах исследований BariACTIV (19), (20), которые продемонстрировали, что 6-недельный период индивидуального личного консультирования перед операцией, сосредоточенный на поведенческих стратегиях, таких как постановка целей и самоконтроль, значительно увеличивает предоперационный период. -хирургическое вмешательство средней и сильной ПА. TELE-BariACTIV был разработан, чтобы усилить теоретический контент и точку зрения участников, а также включить телездравоохранение для увеличения охвата. Он был успешно протестирован (статья в стадии подготовки) с использованием SCED. Цель вмешательства — повысить автономию, мотивацию и уверенность в себе, чтобы участники могли самостоятельно заниматься ФА. Содержание консультирования TELE-BariACTIV должно быть адаптировано к состоянию участников, и мы сделаем это, работая с пациентом-партнером. Вмешательство направлено на повышение мотивации (через удовлетворение основных психологических потребностей) и самоэффективности, которые являются важнейшими определяющими факторами изменения поведения ФА.

Сбор данных: мы будем собирать социально-демографические данные, такие как возраст, пол, пол, язык, уровень образования, профессия и доход. PA будет измеряться ежедневно на протяжении всего исследования с помощью акселерометра (7–14 дней на каждой (A) фазе), который будет отправлен участникам по почте. Им будет предложено носить акселерометр постоянно, за исключением занятий в воде, и вести журнал времени ношения с учетом времени пробуждения и сна. Данные акселерометра будут извлечены и загружены (периоды по 10 секунд) с использованием соответствующего программного обеспечения и очищены в соответствии с журналами, предоставленными участниками.

Качественные данные: мы будем собирать данные о (1) мнениях участников об исследовании (оценки, сроки и т. д.) и вмешательстве посредством полуструктурированного интервью в конце их участия, (2) о приемлемости с помощью теста из 7 пунктов. анкета, разработанная и утвержденная исследовательской группой, и (3) записи консультанта по ПА для каждого сеанса вмешательства с указанием примеров, продолжительности, обсуждаемых тем, достижения целей сеанса, реакции участников на содержание, следующих шагов с участниками и размышлений. в качестве консультанта по ПА (например, проблемы, возникающие во время сеансов, общий опыт проведения сеанса, предложения по вмешательству или личностным улучшениям, а также отклонения от сеанса).

Количественные данные: Мы будем собирать/измерять данные до и после вмешательства для: функциональных тестов печени (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза, билирубин, альбумин), общего уровня холестерина/липопротеинов высокой плотности/липопротеинов низкой плотности, уровней триглицеридов, глюкоза и инсулин натощак, HbA1c, свободные жирные кислоты натощак, индекс массы тела, окружность талии, IL-6, TNF-α, C-реактивный белок и лептин, а также расчет составных показателей, таких как FIB-4. Мы также оценим фиброз печени с помощью эластографии печени перед скринингом и в конце участия. Миокины и гепатокины будут измеряться с использованием доступных наборов.

Анализ данных:

Количественные данные: описательная статистика будет рассчитана на основе исходных социально-демографических, клинических, биологических данных, данных о осуществимости и приемлемости, полученных на основе числовых ответов и закрытых вопросов. Весь статистический анализ будет проводиться с использованием R и соответствующих пакетов. Для каждого участника и группы будет проведен тест Tau-U для сравнения ежедневной ФА на основе данных акселерометра между фазами A1 и B, а также A1 и A2. Индивидуальные размеры эффекта будут агрегированы в метаанализе для получения группового размера эффекта. Анализ чувствительности также будет проводиться с помощью теста рандомизации.

Качественные данные: Содержание интервью и заметок консультантов PA, сделанных после сессий, будут проанализированы двумя членами команды с использованием контент-анализа после дословной транскрипции с использованием программного обеспечения NVivo.

На основании данных исследования TELE-bariACTIV наш проект будет считаться успешным, если процент отказов составляет ≤25%, уровень удержания после фазы B (вмешательство PA) составляет ≥75%, уровень посещаемости вмешательства составляет ≥75% и уровень отсева вмешательств ≤25%. Основными целями нашего проекта являются осуществимость и приемлемость: на этом этапе эволюция или отсутствие эволюции биологических или визуализирующих маркеров до и после участия не будет учитываться для успеха проекта. Однако это поможет определить, какие маркеры следует использовать для крупномасштабного исследования.