Acceptabelt och genomförbart för ett nytt tillvägagångssätt för att engagera patienter med steatotisk leversjukdom i fysisk aktivitet

Bakgrund och motivering: Denna pilotstudie syftar till att utvärdera genomförbarheten och acceptansen av en rådgivningsintervention för fysisk aktivitet hos patienter med leversteatos (primärt syfte) och förändringar i molekylära resultat (utredande syfte).

Leversteatos är uppbyggnaden av fett i form av lipiddroppar inuti hepatocyter (leverceller). Även om det är en form av energilagring, anses det vara patologiskt när mer än 5 % av hepatocyterna visar fettinfiltration på en leverbiopsi eller avbildning (ultraljud, magnetisk resonans eller datortomografi). Tills nyligen beskrevs leversteatos som två enheter med ett kliniskt patologiskt kontinuum: icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) och icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) d.v.s. NAFLD med inflammation. NAFLD/NASH är starkt förknippat med egenskaper hos det metabola syndromet: typ 2 diabetes mellitus (DM), hyperlipidemi och fetma. Insulinresistens anses vara ett av de första stegen för att utveckla fettleverinfiltration. Faktum är att 70 % till 80 % av patienterna med diabetes har NASH. En nyligen genomförd förändring i nomenklaturen står nu för kopplingen till kardiometabola kriterier. NAFLD är nu MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic lever disease) dvs steatos och minst 1 kardiometabolisk faktor och NASH är MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) dvs. MASLD med inflammation, omgrupperad som steatotisk leversjukdom (SLD).

SLD är en tyst sjukdom: patienter har inga symtom, screenas inte rutinmässigt för sjukdomen, och SLD avslöjas ofta genom komplikationer av cirros, i ett sent skede för intervention. Inflammation bekräftas när leverfunktionstester alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) är förhöjda. Det rekommenderas att bedöma nivån av associerad fibros genom icke-invasiva tester som elastografi som utvärderar leverstelhet som ökar med fibros, eller algoritmer som Fibrosis-4 (FIB-4) som kombinerar ålder, ALAT, ASAT och antal blodplättar för att identifiera fibros hos patienter över 35 år. SLD-bördan förväntas öka. Uppskattningsvis 30% av befolkningen i världen har MASLD och 5% av kanadensarna har MASH (2). En kanadensisk studie drog slutsatsen att antalet personer med post-MASH-dekompenserad cirros kommer att fördubblas till 2030 och fall av levercancer kommer att öka med 80 % (2). MASH är en ledande orsak till levertransplantationer i Kanada (2). Trots omfattande forskning med för närvarande över 1350 aktiva kliniska prövningar (clinicaltrials.gov, tillgänglig 19/09/2023), det finns inget botemedel mot SLD, och behandlingen är beroende av diet, viktminskning och fysisk aktivitet (PA). De nuvarande nordamerikanska riktlinjerna säger att patienter med NAFLD starkt bör uppmuntras att engagera sig i PA i den utsträckning det är möjligt.

Effekterna av PA på SLD har studerats omfattande. En systematisk översikt (3) visade att personlig PA förbättrade livskvaliteten för cirrospatienter utan signifikanta biverkningar och kan minska 90-dagars återinläggningsfrekvensen för transplanterade patienter i slutet av programmet. Henri et al. visade amerikanska NAFLD-vuxna som ägnade sig åt kraftig PA har en lägre risk att dö i cancer och alla orsaker än NAFLD-vuxna som inte ägnar sig åt någon PA; fördelarna kvarstod för låg PA och eventuell PA kontra ingen PA (4). På liknande sätt visade en amerikansk studie att PA är omvänt associerat med NALFD och associerat med bättre överlevnad för NALFD-patienter (5). PA lyckas också med att förebygga DM, som nu ingår i MASH-definitionen (6). Dessutom har metaanalyser kommit fram till att PA bidrar till att sänka nivåerna av olika biologiska markörer för SLD (7), (8) och inflammatoriska markörer (9), vilket minskar intrahepatiskt fett (10), (11), (12) , (13). PA är således effektivt för att minska inflammation och fibros hos patienter med SLD. Viktiga kunskapsluckor kvarstår dock, inklusive (1) knappa data om effekten av ihållande PA hos MASH-patienter, särskilt efter deltagande i studier, (2) bristande konsekvens när det gäller behörighetskriterier som ofta är för snäva och utesluter patienter som ses i praxis, (3) heterogena PA-parametrar (t.ex. dosering, typ, varaktighet) och (4) variation av biologiska data som samlats in. Det är därför svårt att exakt definiera genom metaanalyser och/eller systematiska översikter det optimala programmet för att stödja PA eller dess varaktighet. En annan kritisk lucka är vad som är påverkan av interventioner som syftar till att få patienter att initiera och upprätthålla PA på egen hand. Detta är viktigt eftersom det i verkligheten inte är möjligt (eller hållbart) att erbjuda patienter övervakade PA-sessioner i den mängd som står i proportion till gällande PA-riktlinjer, med tanke på att patienter har sina egna hinder för PA och bristen på stöd för att hjälpa dem att initiera och upprätthålla PA i vardagen. I själva verket, från diskussioner med patienter under klinisk utvärdering med Dr. Fresne, är vissa hinder brist på tid, otillräcklig kunskap, rädsla för skada och brist på ekonomiska resurser. I litteraturen har upplevd brist på resurser och utbildning, fysiskt obehag eller begränsningar eller smärta, utrymmesbrist och tidsbegränsningar identifierats som barriärer för PA (13), (14), (15).

Vi tror att individualiserat stöd och vägledning för att hjälpa patienter att successivt engagera sig i mer PA är ett bättre resultatorienterat hållbart tillvägagångssätt än att leverera övervakade PA-träningssessioner och föreslår en personlig rådgivningsintervention för att engagera patienter med SLD i PA.

Dessutom återstår att beskriva huruvida patienter initierar och upprätthåller PA i vardagen genom att ge dem stöd kan bidra till att minska inflammation och/eller fibros i levern. Det är känt att sarkopeni (förlust av skelettmuskelmassa och styrka) är associerad med cirros/leverfibros och DM, vilket tyder på kommunikation mellan levern och musklerna. Under PA utsöndrar muskeln små peptider som kallas myokiner som verkar på skelettmuskeln, men även på avlägsna organ, för att förbättra deras funktion, inklusive minskad inflammation och lipidhalt i levern, såsom interleukin 6 (IL-6), IL-15, irisin (16). PA modifierar också utsöndringen av hepatokiner, peptider som utsöndras av hepatocyter. Det är därför möjligt att nivåerna av dessa proteiner kommer att modifieras i vår population om de kan initiera och bibehålla PA under sitt deltagande i PA-rådgivning jämfört med deras baslinje PA-nivå. Dessa proteiner kan därför fungera som biomarkörer för att bestämma effektiviteten av PA-rådgivningen för att förbättra SLD och minska inflammation.

Betydelse och innovation:

Att engagera SLD-patienter i PA är avgörande och en fråga om folkhälsan. Antalet SLD-patienter kommer att öka under de kommande 10 åren och det finns för närvarande ingen medicin för att behandla tillståndet eller förhindra utvecklingen mot cirros med tillhörande risk för levertransplantation och cancer. PA har bevisat sin effektivitet vid SLD. Men läkare kanske inte vet hur de ska hjälpa sina patienter att utöva PA som behandling och SLD-patienter möter hinder för PA som behöver bättre karakterisering. Vi tror att vår innovativa PA-intervention med hjälp av personlig rådgivning kan hjälpa patienter att övervinna sina hinder för PA. Såvitt vi vet skulle detta vara den första studien som skulle ge patienter nycklar för att framgångsrikt engagera sig i PA och ge SLD-patienter med PA genom rådgivning. Vi tror att deltagare i vår studie kommer att vara mer benägna att upprätthålla långvarig PA och projektet kommer att hjälpa oss att förstå de hinder och underlättar för PA-beteendeförändringar som SLD-patienter möter. Om detta genomförbarhetsprojekt visar sig framgångsrikt kommer vi att utveckla en större studie för att utvärdera det långsiktiga engagemanget hos SLD-patienter i PA och studera effekterna av PA på interaktionen mellan lever, fett och muskler hos SLD-patienter.

Population och rekrytering: Baserat på tidigare SCED-studier kommer vårt urval att vara 12 deltagare. De kommer att rekryteras genom hepatologikliniken på Hôpital Montfort.

Intervention: Interventionen är informerad av Telehealth Bariatric Behavioural Intervention-studien (TELE-BariACTIV) ledd av Drs Baillot och Brunet (18). TELE-BariACTIV har utvecklats för att öka PA för patienter som väntar på bariatrisk operation. Den är baserad på principerna för BariACTIV-studierna (19),(20) som visade en 6-veckors period av personlig rådgivning ansikte mot ansikte före operation, centrerad på beteendestrategier som målsättning och självövervakning avsevärt ökad pre -kirurgi måttlig till kraftig PA. TELE-BariACTIV utformades för att förstärka teoribaserat innehåll och deltagarperspektiv, och inkluderar telehälsa för att öka räckvidden. Den testades framgångsrikt (artikel under förberedelse) med en SCED. Syftet med interventionen är att öka autonomi, motivation och självförtroende så att deltagarna självständigt kan engagera sig i PA. Innehållet i TELE-BariACTIV-rådgivningen är tänkt att anpassas för att spegla deltagarnas förutsättningar och vi kommer att göra det genom att arbeta med en patient-partner. Interventionen syftar till att öka motivationen (via tillfredsställelse av grundläggande psykologiska behov) och self-efficacy, kritiska bestämningsfaktorer för PA beteendeförändring.

Datainsamling: Vi kommer att samla in sociodemografisk data som ålder, kön, kön, språk, utbildningsnivå, yrke och inkomst. PA kommer att mätas dagligen under hela försöket via en accelerometer (7-14 dagar i varje (A) fas) som skickas till deltagarna. De kommer att instrueras att bära accelerometern kontinuerligt, förutom under vattenbaserade aktiviteter, och att föra en logg över slittider med vakna- och läggtider. Accelerometerdata kommer att extraheras och laddas ner (10-sekunders epoker) med lämplig programvara och kommer att rengöras i enlighet med loggböckerna som tillhandahålls av deltagarna.

Kvalitativa data: Vi kommer att samla in data om (1) deltagarnas åsikter om försöket (bedömningar, timing, etc.) och intervention via en semistrukturerad intervju i slutet av deras deltagande, (2) om acceptans med en 7-post frågeformulär utvecklat och validerat av forskargruppen, och (3) på PA-rådgivares anteckningar för varje interventionssession, för exempel, längd, ämnen som diskuterats, uppnående av sessionens mål, deltagarnas reaktioner på innehållet, nästa steg med deltagarna och reflektioner som PA-rådgivare (t.ex. problem som uppstår under sessionerna, övergripande erfarenhet av att leverera sessionen, förslag på intervention eller personliga förbättringar och sessionsavvikelser).

Kvantitativa data: Vi kommer att samla in/mäta data före och efter intervention för: leverfunktionstester (ALT, AST, gamma-glutamyltransferas, alkaliskt fosfatas, bilirubin, albumin), total/högdensitetslipoprotein/lågdensitetslipoproteinkolesterolnivåer, triglyceridnivåer, fasteglukos och insulin, HbA1c, fastande fria fettsyror, Body Mass Index, midjemått, IL-6, TNF-α, CReactive Protein och leptin, och beräkna sammansatta poäng som FIB-4. Vi kommer också att utvärdera leverfibros med en leverelastografi före screening och i slutet av deltagande. Myokiner och hepatokiner kommer att mätas med tillgängliga kit.

Dataanalys:

Kvantitativ data: Beskrivande statistik kommer att beräknas för baslinjedata från sociodemografiska, kliniska, biologiska, genomförbarhets- och acceptabilitetsdata som härrör från de numeriska svaren och slutgiltiga frågorna. Alla statistiska analyser kommer att utföras med användning av R och lämpliga paket. Ett Tau-U-test för varje deltagare och för gruppen kommer att utföras för att jämföra daglig PA baserat på accelerometerdata mellan faserna A1 och B, samt A1 och A2. Individuella effektstorlekar kommer att aggregeras i en metaanalys för att få en gruppbaserad effektstorlek. En känslighetsanalys kommer också att göras med ett randomiseringstest.

Kvalitativ data: Innehållet i intervjuerna och PA-rådgivarnas anteckningar som görs efter sessionerna kommer att analyseras av två teammedlemmar med hjälp av innehållsanalys efter ordagrant transkription, med hjälp av NVivo-mjukvaran.

Baserat på data från TELE-bariACTIV-studien kommer vårt projekt att anses vara framgångsrikt om avslagsfrekvensen är ≤25 %, retentionsgraden efter fas B (PA-intervention) är ≥75 %, interventionsnärvarofrekvensen är ≥75 %, och interventionsförslitningsgraden ≤25 %. Huvudmålen för vårt projekt är genomförbarhet och acceptans: vid denna tidpunkt kommer utvecklingen eller bristen på utveckling av biologiska markörer eller avbildningsmarkörer före och efter deltagande inte att beaktas för projektets framgång. Det kommer dock att hjälpa till att definiera vilka markörer som ska användas för ett storskaligt försök.