Akseptabilitet og gjennomførbarhet av en ny tilnærming for å engasjere pasienter med steatotisk leversykdom i fysisk aktivitet

Bakgrunn og begrunnelse: Denne pilotstudien tar sikte på å evaluere gjennomførbarheten og akseptabiliteten av en rådgivningsintervensjon på fysisk aktivitet hos pasienter med leversteatose (primært mål) og endringer i molekylære utfall (utforskende mål).

Leversteatose er oppbygging av fett i form av lipiddråper inne i hepatocytter (leverceller). Selv om det er en form for energilagring, anses det som patologisk når mer enn 5 % av hepatocyttene viser fettinfiltrasjon på en leverbiopsi eller avbildning (ultralyd, magnetisk resonans eller datatomografi). Inntil nylig ble leversteatose beskrevet som to enheter med et klinisk patologisk kontinuum: ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), dvs. NAFLD med betennelse. NAFLD/NASH er sterkt assosiert med trekk ved det metabolske syndromet: type 2 diabetes mellitus (DM), hyperlipidemi og fedme. Insulinresistens regnes som et av de første trinnene for å utvikle fettleverinfiltrasjon. Faktisk har 70% til 80% av pasienter med diabetes NASH. En nylig endring i nomenklaturen står nå for sammenhengen med kardiometabolske kriterier. NAFLD er nå MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) dvs. steatose og minst 1 kardiometabolsk faktor og NASH er MASH (metabolic dysfunction-assosiert steatohepatitt) dvs. MASLD med betennelse, omgruppert som steatotisk leversykdom (SLD).

SLD er en stille sykdom: pasienter har ingen symptomer, blir ikke rutinemessig screenet for sykdommen, og SLD avsløres ofte gjennom komplikasjoner av skrumplever, på et sent stadium for intervensjon. Betennelse bekreftes når leverfunksjonstester alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) er forhøyet. Det anbefales å vurdere nivået av assosiert fibrose gjennom ikke-invasive tester som elastografi som evaluerer leverstivhet som øker med fibrose, eller algoritmer som Fibrosis-4 (FIB-4) som kombinerer alder, ALAT, ASAT og antall blodplater. å identifisere fibrose hos pasienter over 35 år. SLD-byrden forventes å øke. Anslagsvis 30 % av befolkningen over hele verden har MASLD og 5 % av kanadiere har MASH (2). En kanadisk studie konkluderte med at antall personer med post-MASH-dekompensert cirrhose vil dobles innen 2030 og tilfeller av leverkreft vil øke med 80 % (2). MASH er en ledende årsak til levertransplantasjon i Canada (2). Til tross for omfattende forskning med for tiden over 1350 aktive kliniske studier (clinicaltrials.gov, åpnet 19/09/2023), finnes det ingen kur for SLD, og ​​behandlingen er avhengig av diett, vekttap og fysisk aktivitet (PA). Gjeldende nordamerikanske retningslinjer sier at pasienter med NAFLD bør oppfordres sterkt til å engasjere seg i PA i den grad det er mulig.

Effektene av PA på SLD har blitt studert omfattende. En systematisk oversikt (3) viste at personalisert PA forbedret livskvaliteten for cirrhotiske pasienter uten signifikante bivirkninger og kan redusere 90-dagers reinnleggelsesraten for transplanterte pasienter ved slutten av programmet. Henri et al. viste amerikanske NAFLD-voksne som engasjerte seg i kraftig PA har en lavere risiko for død av kreft og alle årsaker enn NAFLD-voksne som ikke engasjerer seg i noen PA; fordelene vedvarte for lav PA og enhver PA versus ingen PA (4). Tilsvarende viste en amerikansk studie at PA er omvendt assosiert med NALFD og assosiert med bedre overlevelse for NALFD-pasienter (5). PA lykkes også med å forhindre DM, som nå er inkludert i MASH-definisjonen (6). Dessuten har metaanalyser konkludert med at PA bidrar til å redusere nivåene av ulike biologiske markører for SLD (7), (8) og inflammatoriske markører (9), og dermed redusere intrahepatisk fett (10), (11), (12) , (1. 3). PA er derfor effektivt for å redusere betennelse og fibrose hos pasienter med SLD. Imidlertid gjenstår nøkkelkunnskapshull, inkludert (1) knappe data om virkningen av vedvarende PA hos MASH-pasienter, spesielt etter deltakelse i studier, (2) mangel på konsistens når det gjelder kvalifikasjonskriterier som ofte er for snevre og ekskluderer pasienter sett i praksis, (3) heterogene PA-parametere (f.eks. dosering, type, varighet) og (4) variasjon av biologiske data som er samlet inn. Det er derfor vanskelig å presist definere gjennom metaanalyser og/eller systematiske oversikter det optimale programmet for å støtte PA eller dets varighet. Et annet kritisk gap er hva som er påvirkningen av intervensjoner som tar sikte på å få pasienter til å starte og opprettholde PA på egenhånd. Dette er viktig fordi det i virkeligheten ikke er mulig (eller bærekraftig) å tilby pasienter overvåkede PA-sesjoner i en mengde som er i samsvar med gjeldende PA-retningslinjer, med tanke på at pasienter har sine egne barrierer for PA og mangelen på støtte for å hjelpe dem med å initiere og opprettholde PA i hverdagen. Faktisk, fra diskusjoner med pasienter under klinisk evaluering med Dr. Fresne, er noen barrierer mangel på tid, utilstrekkelig kunnskap, frykt for skade og mangel på økonomiske ressurser. I litteraturen har opplevd mangel på ressurser og utdanning, fysisk ubehag eller begrensninger eller smerte, mangel på plass og tidsbegrensninger blitt identifisert som barrierer for PA (13), (14), (15).

Vi tror individualisert støtte og veiledning for å hjelpe pasienter til å gradvis engasjere seg i mer PA er en bedre resultatorientert bærekraftig tilnærming enn å levere veilede PA-treningsøkter og foreslår en personlig rådgivningsintervensjon for å engasjere pasienter med SLD i PA.

I tillegg gjenstår det å beskrive om det å få pasienter til å starte og opprettholde PA i hverdagen ved å gi dem støtte kan bidra til å redusere betennelse og/eller fibrose i leveren. Det er kjent at sarkopeni (tap av skjelettmuskelmasse og styrke) er assosiert med cirrhose/leverfibrose og DM, noe som tyder på kommunikasjon mellom leveren og musklene. Under PA utskiller muskelen små peptider kalt myokiner som virker på skjelettmuskulaturen, men også på fjerne organer, for å forbedre funksjonen deres, inkludert redusert betennelse og leverlipidinnhold, som interleukin 6 (IL-6), IL-15, irisin (16). PA modifiserer også sekresjonen av hepatokiner, peptider utskilt av hepatocytter. Det er derfor mulig at nivåene av disse proteinene vil bli modifisert i vår populasjon hvis de kan starte og opprettholde PA under deres deltakelse i PA-rådgivning sammenlignet med deres baseline PA-nivå. Disse proteinene kan derfor tjene som biomarkører for å bestemme effekten av PA-rådgivningen for å forbedre SLD og redusere betennelse.

Betydning og innovasjon:

Å engasjere SLD-pasienter i PA er avgjørende og et spørsmål om folkehelse. Antall SLD-pasienter vil øke i løpet av de neste 10 årene, og det finnes foreløpig ingen medisiner for å behandle tilstanden eller forhindre utviklingen mot skrumplever med tilhørende risiko for levertransplantasjon og kreft. PA har bevist sin effektivitet i SLD. Imidlertid vet leger kanskje ikke hvordan de skal hjelpe sine pasienter med å praktisere PA som en behandling, og SLD-pasienter møter barrierer for PA som trenger bedre karakterisering. Vi tror at vår innovative PA-intervensjon ved hjelp av personlig veiledning kan hjelpe pasienter til å overvinne sine barrierer for PA. Så vidt vi vet, ville dette være den første studien som ville gi pasienter nøkler til å lykkes med å engasjere seg i PA og styrke SLD-pasienter med PA gjennom rådgivning. Vi tror at deltakere i vår studie vil være mer sannsynlig å opprettholde langsiktig PA, og prosjektet vil hjelpe oss å forstå barrierene og tilretteleggerne for PA-adferdsendring som SLD-pasienter står overfor. Hvis dette gjennomførbarhetsprosjektet viser seg vellykket, vil vi utvikle en større studie for å vurdere det langsiktige engasjementet til SLD-pasienter i PA og studere effekten av PA på interaksjonen mellom lever, fett og muskel hos SLD-pasienter.

Befolkning og rekruttering: Basert på tidligere SCED-studier, vil vår utvalgsstørrelse være 12 deltakere. De vil bli rekruttert gjennom hepatologisk klinikk på Hôpital Montfort.

Intervensjon: Intervensjonen er informert av Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) studie ledet av Drs Baillot og Brunet (18). TELE-BariACTIV er utviklet for å øke PA for pasienter som venter på bariatrisk kirurgi. Den er basert på prinsippene i BariACTIV-studiene (19),(20) som viste en 6-ukers periode med personlig personlig veiledning før kirurgi sentrert på atferdsstrategier som målsetting og egenkontroll betydelig økt pre- - kirurgi moderat til kraftig PA. TELE-BariACTIV ble designet for å forsterke teoribasert innhold og deltakerperspektiv, og inkludere telehelse for å øke rekkevidden. Den ble testet (artikkel under forberedelse) med en SCED. Hensikten med intervensjonen er å øke autonomi, motivasjon og selvtillit slik at deltakerne selv kan engasjere seg i PA. Innholdet i TELE-BariACTIV-rådgivningen er ment å være tilpasset deltakernes forutsetninger, og det vil vi gjøre ved å samarbeide med en pasient-partner. Intervensjonen tar sikte på å øke motivasjonen (via tilfredsstillelse av grunnleggende psykologiske behov) og selveffektivitet, kritiske determinanter for PA-adferdsendring.

Datainnsamling: Vi vil samle inn sosiodemografiske data som alder, kjønn, kjønn, språk, utdanningsnivå, yrke og inntekt. PA vil bli målt daglig gjennom hele forsøket via et akselerometer (7-14 dager i hver (A) fase) sendt til deltakerne. De vil bli bedt om å bruke akselerometeret kontinuerlig, unntatt under vannbaserte aktiviteter, og å føre en logg over slitasjetider med våken- og sengetid. Akselerometerdata vil bli trukket ut og lastet ned (10-sekunders epoker) ved hjelp av passende programvare og vil bli renset i samsvar med loggbøkene gitt av deltakerne.

Kvalitative data: Vi vil samle inn data om (1) deltakernes meninger om forsøket (vurderinger, timing, etc.) og intervensjon via et semistrukturert intervju på slutten av deltakelsen, (2) om akseptabilitet med et 7-element spørreskjema utviklet og validert av forskerteamet, og (3) på PA-rådgivernotater for hver intervensjonsøkt, for eksempler, varighet, diskuterte emner, oppnåelse av øktens mål, deltakernes reaksjoner på innholdet, neste trinn med deltakerne og refleksjoner som PA-rådgiver (f.eks. problemer som oppstår under øktene, generell erfaring med å levere økten, forslag til intervensjon eller personlige forbedringer og øktavvik).

Kvantitative data: Vi vil samle inn/måle data før og etter intervensjon for: leverfunksjonstester (ALT, AST, gamma glutamyltransferase, alkalisk fosfatase, bilirubin, albumin), total/høydensitetslipoprotein/lavdensitetslipoproteinkolesterolnivåer, triglyseridnivåer, fastende glukose og insulin, HbA1c, fastende frie fettsyrer, kroppsmasseindeks, midjeomkrets, IL-6, TNF-α, CReactive Protein og leptin, og beregne sammensatte skårer som FIB-4. Vi vil også evaluere leverfibrose med en leverenlastografi før screening og ved avsluttet deltakelse. Myokiner og hepatokiner vil bli målt med tilgjengelige sett.

Dataanalyse:

Kvantitative data: Beskrivende statistikk vil bli beregnet for baseline sosiodemografiske, kliniske, biologiske, gjennomførbarhets- og akseptabilitetsdata utledet fra de numeriske svarene og lukkede spørsmål. Alle statistiske analyser vil bli utført ved bruk av R og passende pakker. En Tau-U-test for hver deltaker og for gruppen vil bli utført for å sammenligne daglig PA basert på akselerometerdata mellom fase A1 og B, samt A1 og A2. Individuelle effektstørrelser vil bli aggregert i en metaanalyse for å få en gruppebasert effektstørrelse. Det vil også bli utført en sensitivitetsanalyse med en randomiseringstest.

Kvalitative data: Innholdet i intervjuene og PA-rådgivernes notater ferdigstilt etter øktene vil bli analysert av to teammedlemmer ved hjelp av innholdsanalyse etter ordrett transkripsjon, ved bruk av NVivo-programvaren.

Basert på data fra TELE-bariACTIV-studien, vil prosjektet vårt anses som vellykket hvis avslagsprosenten er ≤25 %, retensjonsraten etter fase B (PA-intervensjon) er ≥75 %, intervensjonsdeltakelsesraten er ≥75 %, og intervensjonsavgangsraten ≤25 %. Hovedmålene for prosjektet vårt er gjennomførbarhet og akseptabilitet: på dette tidspunktet vil ikke utviklingen eller mangelen på utviklingen av biologiske markører eller avbildningsmarkører før og etter deltakelse bli vurdert for å lykkes med prosjektet. Det vil imidlertid bidra til å definere hvilke markører som skal brukes for en storstilt prøvelse.