Acceptabel og gennemførlighed af en ny tilgang til at engagere patienter med steatotisk leversygdom i fysisk aktivitet

Baggrund og begrundelse: Dette pilotforsøg har til formål at evaluere gennemførligheden og acceptablen af ​​en rådgivningsintervention om fysisk aktivitet hos patienter med leversteatose (primært mål) og ændringer i molekylære resultater (forsøgende mål).

Leversteatose er opbygning af fedt i form af lipiddråber inde i hepatocytter (leverceller). Selvom det er en form for energilagring, betragtes det som patologisk, når mere end 5 % af hepatocytterne viser fedtinfiltration på en leverbiopsi eller billeddannelse (ultralyd, magnetisk resonans eller computertomografi). Indtil for nylig blev leversteatose beskrevet som to enheder med et klinisk patologisk kontinuum: ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), dvs. NAFLD med betændelse. NAFLD/NASH er stærkt forbundet med træk ved det metaboliske syndrom: type 2 diabetes mellitus (DM), hyperlipidæmi og fedme. Insulinresistens betragtes som et af de første skridt til at udvikle fedtleverinfiltration. Faktisk har 70% til 80% af patienter med diabetes NASH. En nylig ændring i nomenklaturen tegner sig nu for sammenhængen med kardiometaboliske kriterier. NAFLD er nu MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) dvs. steatose og mindst 1 kardiometabolisk faktor og NASH er MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) dvs. MASLD med betændelse, omgrupperet som steatotisk leversygdom (SLD).

SLD er en tavs sygdom: Patienter har ingen symptomer, screenes ikke rutinemæssigt for sygdommen, og SLD afsløres ofte gennem komplikationer af skrumpelever på et sent tidspunkt for intervention. Inflammation bekræftes, når leverfunktionstests alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) er forhøjet. Det anbefales at vurdere niveauet af associeret fibrose gennem ikke-invasive tests såsom elastografi, der evaluerer leverstivhed, der øges med fibrose, eller algoritmer såsom Fibrosis-4 (FIB-4), der kombinerer alder, ALT, AST og antal blodplader at identificere fibrose hos patienter over 35 år. SLD-byrden forventes at stige. Anslået 30% af befolkningen på verdensplan har MASLD og 5% af canadierne har MASH (2). En canadisk undersøgelse konkluderede, at antallet af personer med post-MASH-dekompenseret cirrhose vil fordobles i 2030, og tilfælde af leverkræft vil stige med 80 % (2). MASH er en førende årsag til levertransplantation i Canada (2). På trods af omfattende forskning med i øjeblikket over 1350 aktive kliniske forsøg (clinicaltrials.gov, tilgået 19/09/2023), er der ingen kur mod SLD, og ​​behandlingen er afhængig af kost, vægttab og fysisk aktivitet (PA). De nuværende nordamerikanske retningslinjer siger, at patienter med NAFLD bør opfordres kraftigt til at engagere sig i PA i det omfang det er muligt.

Effekterne af PA på SLD er blevet undersøgt grundigt. En systematisk gennemgang (3) viste, at personlig PA forbedrede livskvaliteten for cirrosepatienter uden signifikante bivirkninger og kan reducere 90-dages genindlæggelsesraten for transplanterede patienter ved slutningen af ​​programmet. Henri et al. viste amerikanske NAFLD-voksne, der er engageret i kraftig PA, har en lavere risiko for død af kræft og alle årsager end NAFLD-voksne, der ikke engagerer sig i nogen PA; fordelene varede ved lav PA og enhver PA versus ingen PA (4). Tilsvarende viste en amerikansk undersøgelse, at PA er omvendt forbundet med NALFD og forbundet med bedre overlevelse for NALFD-patienter (5). PA har også succes med at forhindre DM, som nu er inkluderet i MASH-definitionen (6). Desuden har metaanalyser konkluderet, at PA bidrager til at reducere niveauer af forskellige biologiske markører for SLD (7), (8) og inflammatoriske markører (9), og dermed reducere intrahepatisk fedt (10), (11), (12) , (13). PA er således effektiv til at reducere inflammation og fibrose hos patienter med SLD. Der er dog stadig vigtige videnshuller, herunder (1) knappe data om virkningen af ​​vedvarende PA hos MASH-patienter, især efter deltagelse i undersøgelser, (2) mangel på konsistens med hensyn til berettigelseskriterier, der ofte er for snævre og udelukker patienter, der ses i praksis, (3) heterogene PA-parametre (f.eks. dosering, type, varighed) og (4) variabilitet af indsamlede biologiske data. Det er således vanskeligt præcist at definere det optimale program gennem metaanalyser og/eller systematiske gennemgange, der kan hjælpe med at understøtte PA eller dets varighed. Et andet kritisk hul er, hvad der er indflydelsen af ​​interventioner, der har til formål at få patienter til at igangsætte og vedligeholde PA på egen hånd. Dette er vigtigt, fordi det i virkeligheden ikke er muligt (eller holdbart) at tilbyde patienter overvågede PA-sessioner i det beløb, der står mål med de nuværende PA-retningslinjer, i betragtning af at patienter har deres egne barrierer for PA og manglen på støtte til at hjælpe dem med at igangsætte og opretholde PA i hverdagen. Faktisk, fra diskussioner med patienter under klinisk evaluering med Dr. Fresne, er nogle barrierer mangel på tid, utilstrækkelig viden, frygt for skade og mangel på økonomiske ressourcer. I litteraturen er opfattet mangel på ressourcer og uddannelse, fysisk ubehag eller begrænsninger eller smerte, mangel på plads og tidsbegrænsninger blevet identificeret som barrierer for PA (13),(14), (15).

Vi mener, at individualiseret støtte og vejledning til at hjælpe patienter med gradvist at engagere sig i mere PA er en bedre resultatorienteret bæredygtig tilgang end at levere superviserede PA-træningssessioner og foreslår en personlig rådgivningsintervention for at engagere patienter med SLD i PA.

Derudover er det stadig uklart, hvorvidt det at få patienter til at starte og vedligeholde PA i hverdagen ved at give dem støtte kan bidrage til at reducere inflammation og/eller fibrose i leveren. Det er kendt, at sarkopeni (tab af skeletmuskelmasse og styrke) er forbundet med cirrhose/leverfibrose og DM, hvilket tyder på kommunikation mellem lever og muskler. Under PA udskiller musklen små peptider kaldet myokiner, der virker på skeletmuskulaturen, men også på fjerne organer, for at forbedre deres funktion, herunder faldende inflammation og leverlipidindhold, såsom interleukin 6 (IL-6), IL-15, irisin (16). PA modificerer også sekretionen af ​​hepatokiner, peptider udskilt af hepatocytter. Det er derfor muligt, at niveauer af disse proteiner vil blive modificeret i vores befolkning, hvis de kan initiere og opretholde PA under deres deltagelse i PA-rådgivning sammenlignet med deres baseline PA-niveau. Disse proteiner kunne derfor tjene som biomarkører til at bestemme effektiviteten af ​​PA-rådgivningen til at forbedre SLD og reducere inflammation.

Betydning og innovation:

At engagere SLD-patienter i PA er afgørende og et spørgsmål om folkesundhed. Antallet af SLD-patienter vil stige i de næste 10 år, og der er i øjeblikket ingen medicin til at behandle tilstanden eller forhindre udviklingen i retning af skrumpelever med den tilhørende risiko for levertransplantation og cancer. PA har bevist sin effektivitet i SLD. Men læger ved måske ikke, hvordan de skal hjælpe deres patienter med at praktisere PA som en behandling, og SLD-patienter står over for barrierer for PA, der kræver bedre karakterisering. Vi mener, at vores innovative PA-intervention ved hjælp af personlig rådgivning kan hjælpe patienter med at overvinde deres barrierer for PA. Så vidt vi ved, ville dette være den første undersøgelse, der ville give patienter nøgler til succesfuldt at engagere sig i PA og styrke SLD-patienter med PA gennem rådgivning. Vi mener, at deltagere i vores undersøgelse vil være mere tilbøjelige til at opretholde langsigtet PA, og projektet vil hjælpe os med at forstå de barrierer og facilitatorer for PA-adfærdsændring, som SLD-patienter står over for. Hvis dette feasibility-projekt viser sig vellykket, vil vi udvikle et større forsøg for at vurdere det langsigtede engagement af SLD-patienter i PA og studere virkningerne af PA på interaktionen mellem lever, fedt og muskler hos SLD-patienter.

Befolkning og rekruttering: Baseret på tidligere SCED-undersøgelser vil vores stikprøvestørrelse være 12 deltagere. De vil blive rekrutteret gennem hepatologisk klinik på Hôpital Montfort.

Intervention: Interventionen er baseret på Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) undersøgelsen ledet af Drs Baillot og Brunet (18). TELE-BariACTIV er udviklet til at øge PA for patienter, der venter på fedmekirurgi. Den er baseret på principperne i BariACTIV-forsøgene (19),(20), der viste en 6-ugers periode med personlig personlig rådgivning før operationen centreret om adfærdsstrategier såsom målsætning og selvmonitorering betydeligt øget før -kirurgisk moderat til kraftig PA. TELE-BariACTIV blev designet til at styrke teoribaseret indhold og deltagerperspektiv og inkludere telesundhed for at øge rækkevidden. Det blev testet med succes (artikel under forberedelse) ved hjælp af en SCED. Formålet med interventionen er at øge autonomi, motivation og selvtillid, så deltagerne selvstændigt kan engagere sig i PA. Indholdet i TELE-BariACTIV-rådgivningen er tænkt tilpasset, så det afspejler deltagernes forhold, og det vil vi gøre ved at samarbejde med en patient-partner. Interventionen har til formål at øge motivationen (via tilfredsstillelse af basale psykologiske behov) og selveffektivitet, kritiske determinanter for PA-adfærdsændring.

Dataindsamling: Vi vil indsamle sociodemografiske data såsom alder, køn, køn, sprog, uddannelsesniveau, erhverv og indkomst. PA vil blive målt dagligt under hele forsøget via et accelerometer (7-14 dage i hver (A) fase) sendt til deltagerne. De vil blive instrueret i at bære accelerometeret kontinuerligt, undtagen under vandbaserede aktiviteter, og at føre en log over slidtider med vågne- og sengetider. Accelerometerdata vil blive udtrukket og downloadet (10 sekunders epoker) ved hjælp af den relevante software og vil blive renset i overensstemmelse med logbøgerne leveret af deltagerne.

Kvalitative data: Vi vil indsamle data om (1) deltagernes meninger om forsøget (vurderinger, timing osv.) og intervention via et semistruktureret interview ved afslutningen af ​​deres deltagelse, (2) om acceptabilitet med et 7-emne spørgeskema udviklet og valideret af forskerteamet og (3) på PA-rådgivernotater for hver interventionssession, for eksempler, varighed, diskuterede emner, opnåelse af sessionens mål, deltagernes reaktioner på indholdet, næste skridt med deltagerne og refleksioner som PA-rådgiver (f.eks. problemer, der opstår under sessionerne, generel erfaring med at levere sessionen, forslag til intervention eller personlige forbedringer og sessionsafvigelser).

Kvantitative data: Vi vil indsamle/måle data før og efter intervention for: leverfunktionstests (ALT, AST, Gamma Glutamyl Transferase, Alkaline Phosphatase, bilirubin, albumin), total/højdensitetslipoprotein/lavdensitetslipoproteinkolesterolniveauer, triglyceridniveauer, fastende glukose og insulin, HbA1c, fastende frie fedtsyrer, Body Mass Index, taljeomkreds, IL-6, TNF-α, CReactive Protein og leptin, og udregn sammensatte scores såsom FIB-4. Vi vil også evaluere leverfibrose med en leverenlastografi før screening og ved afslutning af deltagelse. Myokiner og hepatokiner vil blive målt ved hjælp af tilgængelige kits.

Dataanalyse:

Kvantitative data: Beskrivende statistikker vil blive beregnet for baseline sociodemografiske, kliniske, biologiske, gennemførligheds- og acceptable data afledt af de numeriske svar og lukkede spørgsmål. Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R og de relevante pakker. En Tau-U test for hver deltager og for gruppen vil blive udført for at sammenligne daglig PA baseret på accelerometerdata mellem fase A1 og B, samt A1 og A2. Individuelle effektstørrelser vil blive aggregeret i en metaanalyse for at opnå en gruppebaseret effektstørrelse. Der vil også blive udført en følsomhedsanalyse med en randomiseringstest.

Kvalitative data: Indholdet af interviewene og PA-rådgivernes notater, der er afsluttet efter sessionerne, vil blive analyseret af to teammedlemmer ved hjælp af indholdsanalyse efter ordret transskription ved hjælp af NVivo-softwaren.

Baseret på data fra TELE-bariACTIV-studiet vil vores projekt blive anset for vellykket, hvis afslagsprocenten er ≤25 %, tilbageholdelsesraten efter fase B (PA-intervention) er ≥75 %, interventionsdeltagelsesprocenten er ≥75 %, og interventionsnedslidningsraten ≤25 %. Hovedformålene med vores projekt er gennemførlighed og acceptabilitet: På dette tidspunkt vil udviklingen eller manglen på udvikling af biologiske eller billeddannende markører før og efter deltagelse ikke blive taget i betragtning for projektets succes. Det vil dog hjælpe med at definere, hvilke markører der skal bruges til et storstilet forsøg.