Akzeptanz und Durchführbarkeit eines neuen Ansatzes zur Einbeziehung von Patienten mit steatotischer Lebererkrankung in körperliche Aktivität

Hintergrund und Begründung: Diese Pilotstudie zielt darauf ab, die Machbarkeit und Akzeptanz einer Beratungsintervention zu körperlicher Aktivität bei Patienten mit Lebersteatose (primäres Ziel) und Veränderungen der molekularen Ergebnisse (exploratives Ziel) zu bewerten.

Lebersteatose ist die Ansammlung von Fett in Form von Lipidtröpfchen in Hepatozyten (Leberzellen). Obwohl es sich um eine Form der Energiespeicherung handelt, gilt sie als pathologisch, wenn mehr als 5 % der Hepatozyten bei einer Leberbiopsie oder Bildgebung (Ultraschall, Magnetresonanz oder Computertomographie) eine Fettinfiltration zeigen. Bis vor kurzem wurde Lebersteatose als zwei Entitäten mit einem klinisch-pathologischen Kontinuum beschrieben: nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), d. h. NAFLD mit Entzündung. NAFLD/NASH ist stark mit Merkmalen des metabolischen Syndroms verbunden: Typ-2-Diabetes mellitus (DM), Hyperlipidämie und Fettleibigkeit. Die Insulinresistenz gilt als einer der ersten Schritte zur Entwicklung einer Fettleberinfiltration. Tatsächlich leiden 70 bis 80 % der Patienten mit Diabetes an NASH. Eine kürzliche Änderung der Nomenklatur berücksichtigt nun die Verknüpfung mit kardiometabolischen Kriterien. NAFLD ist jetzt MASLD (metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung), d. h. Steatose und mindestens 1 kardiometabolischer Faktor, und NASH ist MASH (metabolische dysfunktionsassoziierte Steatohepatitis), d. h. MASLD mit Entzündung, umgruppiert als steatotische Lebererkrankung (SLD).

SLD ist eine stille Krankheit: Patienten haben keine Symptome, werden nicht routinemäßig auf die Krankheit untersucht und SLD wird häufig durch Komplikationen einer Zirrhose in einem späten Stadium entdeckt, in dem eine Intervention erforderlich ist. Eine Entzündung wird bestätigt, wenn die Leberfunktionstests Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) erhöht sind. Es wird empfohlen, den Grad der damit verbundenen Fibrose durch nicht-invasive Tests wie die Elastographie zu beurteilen, die die Lebersteifheit bewertet, die mit der Fibrose zunimmt, oder durch Algorithmen wie Fibrosis-4 (FIB-4), die Alter, ALT, AST und Thrombozytenzahl kombinieren zur Identifizierung von Fibrose bei Patienten über 35 Jahren. Es wird erwartet, dass die SLD-Belastung zunehmen wird. Schätzungsweise 30 % der Bevölkerung weltweit haben MASLD und 5 % der Kanadier haben MASH (2). Eine kanadische Studie kam zu dem Schluss, dass sich die Zahl der Menschen mit post-MASH dekompensierter Leberzirrhose bis 2030 verdoppeln und die Fälle von Leberkrebs um 80 % zunehmen werden (2). MASH ist eine der Hauptursachen für Lebertransplantationen in Kanada (2). Trotz umfangreicher Forschung mit derzeit über 1350 aktiven klinischen Studien (clinicaltrials.gov, abgerufen am 19.09.2023), es gibt keine Heilung für SLD und die Behandlung basiert auf Diät, Gewichtsverlust und körperlicher Aktivität (PA). Die aktuellen nordamerikanischen Richtlinien besagen, dass Patienten mit NAFLD nachdrücklich dazu ermutigt werden sollten, sich so weit wie möglich an PA zu beteiligen.

Die Auswirkungen von PA auf SLD wurden ausführlich untersucht. Eine systematische Überprüfung (3) zeigte, dass personalisierte PA die Lebensqualität von Patienten mit Leberzirrhose ohne nennenswerte Nebenwirkungen verbesserte und die 90-Tage-Wiederaufnahmeraten für Transplantationspatienten am Ende des Programms senken könnte. Henri et al. zeigten, dass US-amerikanische NAFLD-Erwachsene, die sich intensiv an PA beteiligen, ein geringeres Risiko haben, an Krebs und anderen Ursachen zu sterben, als NAFLD-Erwachsene, die sich an keiner PA beteiligen; Die Vorteile blieben bei niedrigem PA und jedem PA im Vergleich zu keinem PA bestehen (4). In ähnlicher Weise zeigte eine US-Studie, dass PA umgekehrt mit NALFD assoziiert ist und mit einem besseren Überleben für NALFD-Patienten verbunden ist (5). PA ist auch erfolgreich bei der Vorbeugung von DM, was nun in der MASH-Definition enthalten ist (6). Darüber hinaus kamen Metaanalysen zu dem Schluss, dass PA zur Senkung der Werte verschiedener biologischer Marker für SLD (7), (8) und Entzündungsmarker (9) beiträgt und so das intrahepatische Fett reduziert (10), (11), (12). , (13). PA ist somit wirksam bei der Reduzierung von Entzündungen und Fibrose bei Patienten mit SLD. Es bestehen jedoch nach wie vor wichtige Wissenslücken, darunter (1) dürftige Daten über die Auswirkungen einer anhaltenden PA bei MASH-Patienten, insbesondere nach der Teilnahme an Studien, (2) mangelnde Konsistenz hinsichtlich der Zulassungskriterien, die oft zu eng sind und Patienten ausschließen, die bei MASH behandelt werden Praxis, (3) heterogene PA-Parameter (z. B. Dosierung, Art, Dauer) und (4) Variabilität der gesammelten biologischen Daten. Daher ist es schwierig, durch Metaanalysen und/oder systematische Überprüfungen das optimale Programm zur Unterstützung der PA oder deren Dauer genau zu definieren. Eine weitere kritische Lücke besteht darin, welchen Einfluss Interventionen haben, die darauf abzielen, dass Patienten die PA selbstständig initiieren und aufrechterhalten. Dies ist wichtig, da es in der Realität nicht möglich (oder nachhaltig) ist, Patienten beaufsichtigte PA-Sitzungen in dem Umfang anzubieten, der den aktuellen PA-Richtlinien entspricht, wenn man bedenkt, dass Patienten ihre eigenen Barrieren gegenüber PA haben und es ihnen an Unterstützung mangelt, die ihnen bei der Einleitung und Durchführung hilft Aufrechterhaltung der PA im Alltag. In Gesprächen mit Patienten während der klinischen Bewertung mit Dr. Fresne wurden tatsächlich einige Hindernisse festgestellt: Zeitmangel, unzureichendes Wissen, Angst vor Verletzungen und fehlende finanzielle Ressourcen. In der Literatur wurden wahrgenommener Mangel an Ressourcen und Bildung, körperliche Beschwerden oder Einschränkungen oder Schmerzen, Platzmangel und Zeitbeschränkungen als Hindernisse für PA identifiziert (13), (14), (15).

Wir glauben, dass individuelle Unterstützung und Anleitung, um Patienten dabei zu helfen, sich schrittweise mehr an PA zu beteiligen, ein ergebnisorientierterer und nachhaltigerer Ansatz ist als die Durchführung beaufsichtigter PA-Schulungen und schlagen eine personalisierte Beratungsintervention vor, um Patienten mit SLD in PA einzubeziehen.

Darüber hinaus muss noch beschrieben werden, ob es dazu beitragen kann, Entzündungen und/oder Fibrose in der Leber zu reduzieren, wenn Patienten PA im Alltag initiieren und aufrechterhalten, indem sie ihnen Unterstützung bieten. Es ist bekannt, dass Sarkopenie (Verlust von Skelettmuskelmasse und -kraft) mit Zirrhose/Leberfibrose und DM verbunden ist, was auf eine Kommunikation zwischen Leber und Muskeln schließen lässt. Während der PA sondert der Muskel kleine Peptide, sogenannte Myokine, ab, die auf den Skelettmuskel, aber auch auf entfernte Organe wirken, um deren Funktion zu verbessern, einschließlich der Verringerung von Entzündungen und des Leberlipidgehalts, wie z. B. Interleukin 6 (IL-6), IL-15, Irisin (16). PA verändert auch die Sekretion von Hepatokinen, Peptiden, die von Hepatozyten abgesondert werden. Es ist daher möglich, dass sich der Spiegel dieser Proteine ​​in unserer Bevölkerung verändert, wenn sie während ihrer Teilnahme an der PA-Beratung eine PA im Vergleich zu ihrem PA-Ausgangswert initiieren und aufrechterhalten können. Diese Proteine ​​könnten daher als Biomarker dienen, um die Wirksamkeit der PA-Beratung bei der Verbesserung der SLD und der Reduzierung von Entzündungen zu bestimmen.

Bedeutung und Innovation:

Die Einbeziehung von SLD-Patienten in PA ist von entscheidender Bedeutung und eine Frage der öffentlichen Gesundheit. Die Zahl der SLD-Patienten wird in den nächsten 10 Jahren zunehmen und es gibt derzeit keine Medikamente zur Behandlung der Erkrankung oder zur Verhinderung der Entwicklung einer Leberzirrhose mit dem damit verbundenen Risiko einer Lebertransplantation und Krebs. PA hat seine Wirksamkeit bei SLD bewiesen. Allerdings wissen Ärzte möglicherweise nicht, wie sie ihren Patienten helfen können, PA als Behandlung anzuwenden, und SLD-Patienten stehen vor PA-Hürden, die einer besseren Charakterisierung bedürfen. Wir glauben, dass unsere innovative PA-Intervention mit personalisierter Beratung Patienten dabei helfen könnte, ihre Barrieren gegenüber PA zu überwinden. Unseres Wissens nach wäre dies die erste Studie, die Patienten Schlüsselelemente für eine erfolgreiche Teilnahme an PA an die Hand geben und SLD-Patienten mit PA durch Beratung stärken würde. Wir glauben, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die Teilnehmer unserer Studie eine langfristige PA beibehalten, größer sein wird, und das Projekt wird uns helfen, die Hindernisse und Erleichterungen für PA-Verhaltensänderungen zu verstehen, mit denen SLD-Patienten konfrontiert sind. Wenn sich dieses Machbarkeitsprojekt als erfolgreich erweist, werden wir eine größere Studie entwickeln, um die langfristige Beteiligung von SLD-Patienten an PA zu bewerten und die Auswirkungen von PA auf die Interaktion zwischen Leber, Fett und Muskeln bei SLD-Patienten zu untersuchen.

Bevölkerung und Rekrutierung: Basierend auf früheren SCED-Studien wird unsere Stichprobengröße 12 Teilnehmer betragen. Sie werden über die Hepatologieklinik im Hôpital Montfort rekrutiert.

Intervention: Die Intervention basiert auf der Studie Telehealth Bariatric Behavioral Intervention (TELE-BariACTIV) unter der Leitung von Dr. Baillot und Brunet (18). Das TELE-BariACTIV wurde entwickelt, um die PA für Patienten zu erhöhen, die auf eine bariatrische Operation warten. Es basiert auf den Grundsätzen der BariACTIV-Studien (19),(20), die zeigten, dass ein 6-wöchiger Zeitraum personalisierter persönlicher Beratung vor der Operation, bei dem Verhaltensstrategien wie Zielsetzung und Selbstüberwachung im Mittelpunkt standen, deutlich zunahm -Operation mäßiger bis starker PA. TELE-BariACTIV wurde entwickelt, um theoriebasierte Inhalte und die Perspektive der Teilnehmer zu stärken und Telemedizin einzubeziehen, um die Reichweite zu erhöhen. Es wurde erfolgreich mit einem SCED getestet (Artikel in Vorbereitung). Der Zweck der Intervention besteht darin, Autonomie, Motivation und Selbstvertrauen zu stärken, damit die Teilnehmer autonom an PA teilnehmen können. Der Inhalt der TELE-BariACTIV-Beratung soll an die Situation der Teilnehmer angepasst werden, und zwar in Zusammenarbeit mit einem Patienten-Partner. Die Intervention zielt darauf ab, die Motivation (durch Befriedigung grundlegender psychologischer Bedürfnisse) und die Selbstwirksamkeit zu steigern, die entscheidende Faktoren für PA-Verhaltensänderungen sind.

Datenerfassung: Wir erfassen soziodemografische Daten wie Alter, Geschlecht, Sprache, Bildungsniveau, Beruf und Einkommen. Die PA wird während des gesamten Versuchs täglich über einen Beschleunigungsmesser gemessen (7–14 Tage in jeder (A)-Phase), der den Teilnehmern per Post zugesandt wird. Sie werden angewiesen, den Beschleunigungsmesser kontinuierlich zu tragen, außer bei Aktivitäten im Wasser, und ein Protokoll der Tragezeiten mit Aufwach- und Schlafenszeiten zu führen. Beschleunigungsmesserdaten werden mit der entsprechenden Software extrahiert und heruntergeladen (10-Sekunden-Epochen) und gemäß den von den Teilnehmern bereitgestellten Logbüchern bereinigt.

Qualitative Daten: Wir werden Daten über (1) die Meinungen der Teilnehmer zur Studie (Bewertungen, Zeitpunkt usw.) und Intervention mittels eines halbstrukturierten Interviews am Ende ihrer Teilnahme sammeln, (2) zur Akzeptanz mit einem 7-Punkte-Item Fragebogen, der vom Forschungsteam entwickelt und validiert wurde, und (3) auf Notizen des PA-Beraters für jede Interventionssitzung, mit Beispielen, Dauer, besprochenen Themen, Erreichen der Sitzungsziele, Reaktionen der Teilnehmer auf den Inhalt, nächste Schritte mit den Teilnehmern und Überlegungen als PA-Berater (z. B. während der Sitzungen auftretende Probleme, Gesamterfahrung bei der Durchführung der Sitzung, Vorschläge für Interventionen oder persönliche Verbesserungen sowie Sitzungsabweichungen).

Quantitative Daten: Wir sammeln/messen Daten vor und nach der Intervention für: Leberfunktionstests (ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Albumin), Gesamt-/High-Density-Lipoprotein-/Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel, Triglyceridspiegel, Nüchternglukose und Insulin, HbA1c, freie Nüchternfettsäuren, Body-Mass-Index, Taillenumfang, IL-6, TNF-α, CReactive Protein und Leptin und berechnen zusammengesetzte Werte wie FIB-4. Wir werden die Leberfibrose auch vor dem Screening und am Ende der Teilnahme mit einer Leberelastographie beurteilen. Myokine und Hepatokine werden mit verfügbaren Kits gemessen.

Datenanalyse:

Quantitative Daten: Beschreibende Statistiken werden für soziodemografische, klinische, biologische, Machbarkeits- und Akzeptanzbasisdaten berechnet, die aus den numerischen Antworten und geschlossenen Fragen abgeleitet werden. Alle statistischen Analysen werden mit R und den entsprechenden Paketen durchgeführt. Für jeden Teilnehmer und für die Gruppe wird ein Tau-U-Test durchgeführt, um die tägliche PA basierend auf Beschleunigungsmesserdaten zwischen den Phasen A1 und B sowie A1 und A2 zu vergleichen. Einzelne Effektgrößen werden in einer Metaanalyse aggregiert, um eine gruppenbasierte Effektgröße zu erhalten. Außerdem wird eine Sensitivitätsanalyse mit einem Randomisierungstest durchgeführt.

Qualitative Daten: Der Inhalt der Interviews und die nach den Sitzungen erstellten Notizen der PA-Berater werden von zwei Teammitgliedern mithilfe einer Inhaltsanalyse nach wörtlicher Transkription mithilfe der NVivo-Software analysiert.

Basierend auf den Daten der TELE-bariACTIV-Studie gilt unser Projekt als erfolgreich, wenn die Ablehnungsrate ≤ 25 % beträgt, die Verbleibsrate nach Phase B (PA-Intervention) ≥ 75 % beträgt, die Teilnahmequote an der Intervention ≥ 75 % beträgt und die Interventionsabnutzungsrate ≤25 %. Die Hauptziele unseres Projekts sind Machbarkeit und Akzeptanz: Zu diesem Zeitpunkt wird die Entwicklung oder das Fehlen einer Entwicklung biologischer oder bildgebender Marker vor und nach der Teilnahme nicht für den Erfolg des Projekts berücksichtigt. Es wird jedoch dabei helfen, zu definieren, welche Marker für einen groß angelegten Versuch verwendet werden sollten.