12か月の経口イトラコナゾールで治療された慢性肺アスペルギルス症患者の再発までの期間の延長における維持療法として、噴霧されたアムホテリシンBと噴霧された生理食塩水を比較する試験 (NAB-CPA)

アスペルギルスは、宿主の免疫と免疫応答に応じてさまざまなヒトの肺疾患を引き起こす遍在性の真菌です。 明らかな免疫不全症の人では、Aspergillus spp. 侵襲性肺アスペルギルス症を引き起こします。 構造的に肺が損傷している免疫正常な個人では、Aspergillus spp. 慢性肺アスペルギルス症を引き起こします。 一方、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）は、気道に定着した真菌に対する宿主の過剰免疫反応により、喘息患者および嚢胞性線維症の疾患経過を複雑化しました。

慢性肺アスペルギルス症（CPA）は世界的に大きな負担となっていますが、アスペルギルスに関連する慢性肺疾患は過小報告されています。 CPAは、5年死亡率が50%を超える慢性進行性肺疾患です。 CPA は世界的に大きな負担となっており、世界中で 100 万人以上の人が CPA に罹患しています。(1) インドだけでも、毎年 100,000 人以上が CPA に罹患しています。(2)(10) CPAは主に、肺結核後肺疾患（PTBLD）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などを含む、既存の構造的肺疾患を患っている患者に発生します。 私たちの経験では、PTBLD は CPA の最も一般的な危険因子です。(3-5) 肺結核の治療は非常に効果的ですが、症例のほぼ 25 ～ 30% に虫歯、実質線維症などの病気の後遺症が残ります。 後遺症のある患者は結核再発のリスクが高いだけでなく、アスペルギルス フミガタスが定着しやすい傾向があります。 空洞が残存する治療済み肺結核の約 20 ～ 25% で CPA が発症すると推定されています。 残念ながら、医師の間、さらには呼吸器内科医の間でも CPA の認識は低いです。 咳、喀血、発熱または体重減少が再発し、喀痰検査でAFBまたはXpert MTB/Rifが陰性の患者は、塗抹陰性肺結核として分類されます。 実際、CPA 患者のほぼ 50% が肺結核と誤診され、この 2 つの疾患の症状が類似しているため、経験的な抗結核療法を受けています。 未治療の CPA は致死的であり、5 年死亡率は 30 ～ 80% です。(6) これらのCPA患者は抗真菌剤の恩恵を受ける可能性があるため、これは臨床的意味を持っています。 治療を受けている結核患者におけるCPAの実際の負担は不明ですが、数学モデルによると、年間約14万人が影響を受けていると推定されています(6)。 さらに、CPA の死亡率が年間 15% と推定される場合、CPA の 5 年間の負担は約 290,147 件で、5 年間の有病率は 100,000 人あたり 24 人であることが示されました。

CPAの診断は、一連の臨床症状（微熱、体重減少、食欲不振、倦怠感、喀痰を伴う咳、再発性の喀血、倦怠感、胸痛、呼吸困難が少なくとも3か月続く）、持続性または進行性に基づいて行われます。放射線学的特徴（真菌球の有無にかかわらず、1つ以上の空洞、線維症、空洞周囲浸潤、硬化、結節および胸膜肥厚）、および直接的（喀痰または気管支肺胞洗浄液（BALF）培養陽性）または間接的（血清またはBALFの上昇）の存在ガラクトマンナン指数または血清中のアスペルギルス フミガタス特異的沈降素 [または IgG] 抗体）アスペルギルス感染の証拠。(1、 4、5、7) 利用可能な診断手段の中で、血清学は CPA 診断経路の最も信頼できる要素です。 現在、酵素免疫測定法 (Phadia、Immulite など) による A.fumigatus 特異的 IgG の推定は、CPA の診断において最も感度の高い検査と考えられています。 最近の研究では、27 mgA/L のカットオフを使用した場合、CPA の診断における A.fumigatus 特異的 IgG の感度は約 91.3% でした (5)。 インドにおけるCPAの罹患率は不明である。 私たちのグループは、数学的モデリングを使用して、肺結核後の CPA の負担を推定しました。(2) CPAの治療は、イトラコナゾールを6～12か月間経口投与します。 経口イトラコナゾールは、支持療法と比較してCPAにおいてより良い臨床転帰をもたらします。 長期治療として6か月と12か月の経口イトラコナゾールを比較した最近の研究では、治療期間が長いほどCPAの再発が減少し、臨床転帰が改善されたことがわかりました。(3) しかし、イトラコナゾールの投与期間が長くなると、薬剤耐性アスペルギルス フミガーツスの出現や治療に関連した有害事象が発生する可能性があります。 最近の研究では、CPAを一次治療として治療する場合、噴霧されたアムホテリシンBが経口イトラコナゾールよりも非劣性であることが判明しました。 ただし、この研究は小規模であり、単純性アスペルギルス腫の患者が含まれており、噴霧されたアムホテリシン B を 7 日間使用しました。(8) 効果を発揮するには、吸入薬が治療レベルに達するのに十分な量を送達する必要があります。 A.フミガーツスに対するアムホテリシン B の最小阻止濃度は 0.5 mg/L です (9)。 ある研究では、30 mg のデオキシコール酸アムホテリシン B を噴霧すると、気管支肺胞洗浄液中の平均濃度 0.68 mg/L が達成されました。(10) 特に、噴霧後のアムホテリシン B の血清レベルは全身投与後より 20 倍低く、より安全です (11)。 さらに、噴霧されたアムホテリシン B には用量反応関係があり、噴霧に使用される用量が多ければ多いほど、肺組織で達成されるレベルも高くなります。 噴霧されたアムホテリシン B は、浸潤性アスペルギルス症を予防するために肺移植レシピエントに使用されています (12)。 また、最近の 2 つの研究では、維持療法として噴霧されたアムホテリシン B を使用すると、ABPA の再発率が低下し、増悪までの時間が延長されることが実証されました。 私たちは、維持療法としての吸入アムホテリシン B が CPA の再発を軽減し、再発までの時間を延長できる可能性があると考えています。 この研究では、12か月の経口抗真菌療法で治療された臨床的に安定したCPA患者の維持療法として、噴霧されたアムホテリシンBを評価する予定です。

目的 12 か月の抗真菌療法を受けた CPA 被験者における維持療法として、デオキシコール酸アンホテリシン B の噴霧と通常の生理食塩水の噴霧の臨床転帰を比較すること