Un ensayo para comparar la anfotericina B nebulizada y la solución salina normal nebulizada como mantenimiento en un tiempo cada vez mayor hasta la recaída en pacientes con aspergilosis pulmonar crónica tratados con 12 meses de itraconazol oral (NAB-CPA)

Aspergillus es un hongo ubicuo que causa un espectro de enfermedades pulmonares humanas dependiendo de la inmunidad del huésped y la respuesta inmune. En aquellos con inmunodeficiencia manifiesta, Aspergillus spp. Causa aspergilosis pulmonar invasiva. En individuos inmunocompetentes con pulmones estructuralmente dañados, Aspergillus spp. Causa aspergilosis pulmonar crónica. Por otro lado, la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) complicó el curso de la enfermedad de los asmáticos y la fibrosis quística debido a una respuesta hiperinmune del huésped contra los hongos que colonizan las vías respiratorias.

La aspergilosis pulmonar crónica (CPA) tiene una carga global significativa, pero la enfermedad pulmonar crónica relacionada con el aspergillus no se informa lo suficiente. La CPA es una enfermedad pulmonar crónica progresiva que tiene una mortalidad a cinco años superior al 50%. La CPA tiene una carga global significativa: más de un millón de personas se ven afectadas por la CPA en todo el mundo.(1) Sólo en la India, más de 100.000 personas se ven afectadas por CPA anualmente.(2)(10) La CPA ocurre principalmente en pacientes con enfermedad pulmonar estructural preexistente, incluida la enfermedad pulmonar tuberculosa pospulmonar (PTBLD), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras. En nuestra experiencia, PTBLD es el factor de riesgo más común para la CPA.(3-5) Si bien el tratamiento de la tuberculosis pulmonar es muy eficaz, casi el 25-30% de los casos quedan con secuelas de la enfermedad que incluyen caries, fibrosis parenquimatosa y otras. Los pacientes con secuelas no sólo tienen un mayor riesgo de recurrencia de la tuberculosis sino que también son propensos a la colonización por Aspergillus fumigatus. Se ha estimado que la CPA se desarrolla en aproximadamente el 20-25% de los casos de tuberculosis pulmonar con cavidad residual tratada. Desafortunadamente, el reconocimiento de la CPA es deficiente entre los médicos e incluso entre los neumólogos. Los pacientes con tos recurrente, hemoptisis, fiebre o pérdida de peso y un examen de esputo negativo para AFB o Xpert MTB/Rif se etiquetan como tuberculosis pulmonar con baciloscopia negativa. De hecho, casi el 50% de los pacientes con CPA son diagnosticados erróneamente como tuberculosis pulmonar y reciben terapia antituberculosa empírica debido a las similitudes en la presentación de los dos trastornos. La CPA no tratada es fatal, con una mortalidad a cinco años del 30 al 80 %.(6) Esto tiene implicaciones clínicas ya que estos pacientes con CPA se beneficiarían de los agentes antimicóticos. Si bien se desconoce la carga real de CPA entre los pacientes con tuberculosis tratados, un modelo matemático estimó que aproximadamente 0,14 millones de casos se ven afectados anualmente.(6) Además, se demostró que si la mortalidad por CPA se estima en un 15% anual, la carga de CPA a 5 años es de aproximadamente 290 147 casos con una tasa de prevalencia a 5 años de 24 por 100 000.

El diagnóstico de CPA se basa en el conjunto de síntomas clínicos (fiebre leve, pérdida de peso, anorexia, malestar general, tos con expectoración, hemoptisis recurrente, fatiga, dolor torácico y disnea, durante al menos tres meses), persistentes o progresivos. características radiológicas (una o más cavidades con o sin bola fúngica, fibrosis, infiltrados pericavitarios, consolidación, nódulos y engrosamiento pleural) y la presencia de cultivo directo (esputo positivo o cultivo de líquido de lavado broncoalveolar [BALF]) o indirecto (nivel elevado de suero o BALF). índice de galactomanano o precipitinas específicas de Aspergillus fumigatus [o anticuerpos IgG] en suero) evidencia de infección por Aspergillus.(1, 4, 5, 7) De las modalidades de diagnóstico disponibles, la serología es el componente más confiable de la vía de diagnóstico de CPA. Actualmente, la estimación de IgG específica de A. fumigatus mediante inmunoensayo enzimático (Phadia, Immulite y otros) se considera la prueba más sensible en el diagnóstico de CPA. En un estudio reciente, utilizando un punto de corte de 27 mgA/L, la sensibilidad de la IgG específica de A. fumigatus en el diagnóstico de CPA fue aproximadamente del 91,3%.(5) Se desconoce la prevalencia de CPA en la India en sujetos. Nuestro grupo ha estimado la carga de PCR después de la tuberculosis pulmonar mediante un modelo matemático.(2) El tratamiento de la CPA es con itraconazol oral durante 6 a 12 meses. El itraconazol oral produce mejores resultados clínicos en la CPA en comparación con la atención de apoyo. Un estudio reciente que comparó 6 meses con 12 meses de itraconazol oral para un tratamiento de mayor duración encontró que una mayor duración redujo la recaída de la CPA y mejoró los resultados clínicos.(3) Sin embargo, una duración más prolongada del itraconazol podría causar la aparición de Aspergillus fumigatus resistente a los medicamentos y eventos adversos relacionados con el tratamiento. Un estudio reciente encontró que la anfotericina B nebulizada no es inferior al itraconazol oral para el tratamiento de la CPA como terapia primaria. Sin embargo, el estudio fue pequeño e incluyó pacientes con aspergiloma simple y utilizó anfotericina B nebulizada durante 7 días.(8) Para que sea eficaz, un fármaco inhalado debe administrarse en cantidad suficiente para alcanzar niveles terapéuticos. La concentración inhibidora mínima de anfotericina B para A.fumigatus es de 0,5 mg/L.(9) En un estudio, la nebulización de 30 mg de desoxicolato de anfotericina B alcanzó una concentración media de 0,68 mg/L en el líquido de lavado broncoalveolar.(10) En particular, los niveles séricos de anfotericina B después de la nebulización son 20 veces menores que después de la administración sistémica y son más seguros.(11) Además, existe una relación dosis-respuesta con la anfotericina B nebulizada: cuanto mayor es la dosis utilizada para la nebulización, mayores son los niveles alcanzados en el tejido pulmonar. La anfotericina B nebulizada se ha utilizado en receptores de trasplantes de pulmón para prevenir la aspergilosis invasiva.(12) Además, dos estudios recientes han demostrado que el uso de anfotericina B nebulizada como terapia de mantenimiento produjo una reducción en las tasas de recaída de ABPA y un tiempo prolongado hasta la exacerbación. Creemos que la anfotericina B inhalada como terapia de mantenimiento podría reducir la recaída de la CPA y prolongar el tiempo hasta la recaída. En este estudio, planeamos evaluar la anfotericina B nebulizada como terapia de mantenimiento en pacientes con CPA clínicamente estables tratados con 12 meses de terapia antifúngica oral.

OBJETIVOS Comparar los resultados clínicos del desoxicolato de anfotericina B nebulizada versus solución salina normal nebulizada como terapia de mantenimiento en sujetos con CPA tratados con 12 meses de terapia antimicótica.