Uno studio per confrontare l'amfotericina B nebulizzata e la soluzione salina nebulizzata come mantenimento nell'aumento del tempo di recidiva in pazienti con aspergillosi polmonare cronica trattati con 12 mesi di itraconazolo orale (NAB-CPA)

L'Aspergillus è un fungo ubiquitario che causa uno spettro di malattie polmonari umane a seconda dell'immunità dell'ospite e della risposta immunitaria. In quelli con immunodeficienza conclamata, Aspergillus spp. provoca aspergillosi polmonare invasiva. Negli individui immunocompetenti con polmoni strutturalmente danneggiati Aspergillus spp. provoca aspergillosi polmonare cronica. D'altra parte, l'aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) ha complicato il decorso della malattia degli asmatici e della fibrosi cistica a causa di una risposta iperimmune montata dall'ospite contro i funghi che colonizzano le vie aeree.

L’aspergillosi polmonare cronica (CPA) ha un peso globale significativo, ma la malattia polmonare cronica correlata all’aspergillus è sottostimata. La CPA è una malattia polmonare cronica progressiva che ha una mortalità a cinque anni superiore al 50%. La CPA ha un onere globale significativo con oltre un milione di persone affette da CPA a livello globale.(1) Nella sola India, più di 100.000 persone ogni anno sono affette da CPA.(2)(10) La CPA si verifica principalmente in pazienti con malattia polmonare strutturale preesistente, inclusa la malattia polmonare post-tubercolosi polmonare (PTBLD), la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) e altre. Nella nostra esperienza, il PTBLD è il fattore di rischio più comune per la CPA.(3-5) Sebbene il trattamento della tubercolosi polmonare sia altamente efficace, quasi il 25-30% dei casi presenta conseguenze della malattia tra cui cavità, fibrosi parenchimale e altre. I pazienti con sequele non solo corrono un rischio più elevato di recidiva di tubercolosi, ma sono anche soggetti a colonizzazione da Aspergillus fumigatus. È stato stimato che la CPA si sviluppi in circa il 20-25% dei casi di tubercolosi polmonare con cavità residua trattata. Sfortunatamente, il riconoscimento della CPA è scarso tra i medici e persino tra gli pneumologi. I pazienti con tosse ricorrente, emottisi, febbre o perdita di peso e un esame dell'espettorato negativo per AFB o Xpert MTB/Rif sono etichettati come tubercolosi polmonare con striscio negativo. Infatti, quasi il 50% dei pazienti con CPA viene diagnosticato erroneamente come tubercolosi polmonare e riceve una terapia anti-TB empirica a causa delle somiglianze nella presentazione dei due disturbi. La CPA non trattata è fatale, con una mortalità a cinque anni del 30-80%.(6) Ciò ha implicazioni cliniche poiché questi pazienti con CPA trarrebbero beneficio dagli agenti antifungini. Sebbene il peso effettivo della CPA tra i pazienti affetti da tubercolosi trattati non sia noto, un modello matematico stima che circa 0,14 milioni di casi siano colpiti ogni anno.(6) Inoltre, è stato dimostrato che se la mortalità della CPA è stimata al 15% annuo, il peso a 5 anni della CPA è di circa 290.147 casi con un tasso di prevalenza a 5 anni di 24 su 100.000.

La diagnosi di CPA si basa sulla costellazione di sintomi clinici (febbre lieve, perdita di peso, anoressia, malessere, tosse con espettorazione, emottisi ricorrente, affaticamento, dolore toracico e dispnea, per almeno tre mesi), persistenti o progressivi caratteristiche radiologiche (una o più cavità con o senza sfera fungina, fibrosi, infiltrati pericavitari, consolidamento, noduli e ispessimento pleurico) e la presenza di colture dirette (espettorato positivo o fluido di lavaggio broncoalveolare [BALF]) o indirette (siero elevato o coltura BALF indice di galattomannano o anticorpi precipitini specifici per Aspergillus fumigatus [o IgG] nel siero) evidenza di infezione da Aspergillus.(1, 4, 5, 7) Tra le modalità diagnostiche disponibili, la sierologia è la componente più affidabile del percorso diagnostico CPA. Attualmente, la determinazione delle IgG specifiche per A.fumigatus mediante test immunoenzimatici (Phadia, Immulite e altri) è considerato il test più sensibile nella diagnosi della CPA. In uno studio recente, utilizzando un cut-off di 27 mgA/L, la sensibilità delle IgG specifiche per A.fumigatus nella diagnosi di CPA era di circa il 91,3%.(5) La prevalenza della CPA in India nei soggetti non è nota. Il nostro gruppo ha stimato il peso della CPA conseguente alla tubercolosi polmonare utilizzando un modello matematico.(2) Il trattamento della CPA è con itraconazolo orale per 6-12 mesi. L'itraconazolo orale determina risultati clinici migliori nella CPA rispetto alla terapia di supporto. Uno studio recente che ha confrontato 6 mesi con 12 mesi di itraconazolo orale per un trattamento di durata più lunga ha rilevato che una durata maggiore ha ridotto la recidiva di CPA e ha migliorato i risultati clinici.(3) Tuttavia, una durata più lunga dell’itraconazolo potrebbe causare l’insorgenza di Aspergillus fumigatus resistente ai farmaci e eventi avversi correlati alla terapia. Uno studio recente ha rilevato che l’amfotericina B nebulizzata non è inferiore all’itraconazolo orale nel trattamento della CPA come terapia primaria. Tuttavia, lo studio era piccolo e includeva pazienti con aspergilloma semplice che utilizzavano amfotericina B nebulizzata per 7 giorni.(8) Per essere efficace, un farmaco inalato deve essere somministrato in quantità sufficiente a raggiungere livelli terapeutici. La concentrazione minima inibente di amfotericina B per A.fumigatus è 0,5 mg/L.(9) In uno studio, la nebulizzazione di 30 mg di amfotericina B desossicolato ha raggiunto una concentrazione media di 0,68 mg/L nel fluido di lavaggio broncoalveolare.(10) In particolare, i livelli sierici di amfotericina B dopo la nebulizzazione sono 20 volte inferiori rispetto a quelli dopo la somministrazione sistemica ed è più sicuro.(11) Inoltre, esiste una relazione dose-risposta con l'amfotericina B nebulizzata: maggiore è la dose utilizzata per la nebulizzazione, maggiori sono i livelli raggiunti nel tessuto polmonare. L'amfotericina B nebulizzata è stata utilizzata nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone per prevenire l'aspergillosi invasiva.(12) Inoltre, due studi recenti hanno dimostrato che l’uso di amfotericina B nebulizzata come terapia di mantenimento ha portato ad una riduzione dei tassi di recidiva dell’ABPA e ad un tempo prolungato alla riacutizzazione. Riteniamo che l'amfotericina B per via inalatoria come terapia di mantenimento potrebbe ridurre la recidiva di CPA e prolungare il tempo necessario alla recidiva. In questo studio, intendiamo valutare l'amfotericina B nebulizzata come terapia di mantenimento in pazienti con CPA clinicamente stabili trattati con 12 mesi di terapia antifungina orale.

OBIETTIVI Confrontare i risultati clinici dell’amfotericina B desossicolato nebulizzata rispetto alla soluzione salina nebulizzata come terapia di mantenimento in soggetti CPA trattati con 12 mesi di terapia antifungina