Próba porównawcza nebulizowanej amfoterycyny B i nebulizowanej soli fizjologicznej w leczeniu podtrzymującym wydłużającym czas do nawrotu choroby u pacjentów z przewlekłą aspergilozą płuc leczonych doustnym itrakonazolem przez 12 miesięcy (NAB-CPA)

Aspergillus to wszechobecny grzyb powodujący szereg chorób płuc u ludzi, w zależności od odporności żywiciela i odpowiedzi immunologicznej. U osób z jawnym niedoborem odporności Aspergillus spp. powoduje inwazyjną aspergilozę płucną. U osób z prawidłową odpornością i strukturalnie uszkodzonymi płucami Aspergillus spp. powoduje przewlekłą aspergilozę płucną. Z drugiej strony alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) skomplikowała przebieg choroby u astmatyków i mukowiscydozy z powodu reakcji hiperimmunologicznej gospodarza przeciwko grzybom kolonizującym drogi oddechowe.

Przewlekła aspergiloza płucna (CPA) jest poważnym problemem na całym świecie, choć rzadko zgłaszana jest przewlekła choroba płuc związana z aspergillusem. CPA to przewlekła, postępująca choroba płuc, której śmiertelność w ciągu pięciu lat przekracza 50%. CPA wiąże się ze znacznym globalnym obciążeniem, ponieważ na całym świecie CPA dotyka ponad milion osób.(1) W samych Indiach na CPA choruje rocznie ponad 100 000 osób(2)(10). CPA występuje głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej strukturalną chorobą płuc, w tym pogruźliczą chorobą płuc (PTBLD), przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i innymi. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​PTBLD jest najczęstszym czynnikiem ryzyka CPA.(3-5). Chociaż leczenie gruźlicy płuc jest wysoce skuteczne, prawie 25–30% przypadków pozostaje z następstwami choroby, takimi jak ubytki, zwłóknienie miąższu i inne. Pacjenci z powikłaniami są nie tylko obciążeni większym ryzykiem nawrotu gruźlicy, ale także podatni na kolonizację Aspergillus fumigatus. Szacuje się, że CPA rozwija się w około 20–25% leczonej gruźlicy płuc z resztkową jamą płucną. Niestety, uznanie CPA wśród lekarzy, a nawet pulmonologów, jest słabe. Pacjenci z nawracającym kaszlem, krwiopluciem, gorączką lub utratą masy ciała i ujemnym wynikiem badania plwociny na obecność AFB lub Xpert MTB/Rif są oznaczani jako gruźlica płuc z ujemnym wynikiem badania rozmazu. W rzeczywistości prawie 50% pacjentów z CPA jest błędnie diagnozowanych jako gruźlica płuc i otrzymuje empiryczne leczenie przeciwgruźlicze ze względu na podobieństwa w obrazie obu chorób. Nieleczona CPA jest śmiertelna, a śmiertelność w ciągu pięciu lat wynosi 30–80%.(6) Ma to implikacje kliniczne, ponieważ ci pacjenci z CPA odnieśliby korzyść ze stosowania leków przeciwgrzybiczych. Chociaż rzeczywiste obciążenie CPA wśród leczonych pacjentów z gruźlicą nie jest znane, model matematyczny szacuje, że rocznie dotyczy to około 0,14 miliona przypadków(6). Ponadto wykazano, że jeśli śmiertelność z powodu CPA szacuje się na 15% rocznie, obciążenie CPA w ciągu 5 lat wynosi około 290 147 przypadków, a wskaźnik chorobowości w ciągu 5 lat wynosi 24 na 100 000.

Rozpoznanie CPA opiera się na zestawie objawów klinicznych (gorączka o niskim stopniu nasilenia, utrata masy ciała, jadłowstręt, złe samopoczucie, kaszel z odkrztuszaniem, nawracające krwioplucie, zmęczenie, ból w klatce piersiowej i duszność utrzymujące się przez co najmniej trzy miesiące), utrzymujących się lub postępujących cechy radiologiczne (jedna lub więcej jam z kulą grzybiczą lub bez, zwłóknienie, nacieki w okolicy jamy ustnej, konsolidacja, guzki i zgrubienie opłucnej) oraz obecność bezpośredniego (dodatni wynik posiewu plwociny lub płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego [BALF]) lub pośredniego (podwyższone stężenie w surowicy lub BALF) wskaźnik galaktomannanowy lub precypityny specyficzne dla Aspergillus fumigatus [lub przeciwciała IgG] w surowicy) dowód zakażenia Aspergillus.(1, 4, 5, 7) Spośród dostępnych metod diagnostycznych najbardziej niezawodnym elementem ścieżki diagnostycznej CPA jest serologia. Obecnie oznaczenie IgG swoistych dla A.fumigatus za pomocą testu immunoenzymatycznego (Phadia, Immulite i inne) uważane jest za najbardziej czuły test w diagnostyce CPA. W niedawnym badaniu, przy wartości granicznej wynoszącej 27 mgA/l, czułość IgG swoistych dla A.fumigatus w diagnostyce CPA wynosiła około 91,3%(5). Częstość występowania CPA w Indiach u osób nieznanych. Nasza grupa oszacowała obciążenie CPA po gruźlicy płuc za pomocą modelowania matematycznego.(2) W leczeniu CPA stosuje się doustnie itrakonazol przez 6–12 miesięcy. Doustny itrakonazol zapewnia lepsze wyniki kliniczne w CPA w porównaniu z leczeniem wspomagającym. Niedawne badanie porównujące 6-miesięczne i 12-miesięczne doustne leczenie itrakonazolem przez dłuższy czas wykazało, że dłuższy czas trwania leczenia zmniejsza nawroty CPA i poprawia wyniki kliniczne.(3). Jednakże dłuższy czas stosowania itrakonazolu może spowodować pojawienie się opornego na lek Aspergillus fumigatus i wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem. Niedawne badanie wykazało, że amfoterycyna B w nebulizacji nie jest gorsza od doustnego itrakonazolu w leczeniu CPA jako terapii podstawowej. Jednakże badanie było małe i obejmowało pacjentów z aspergilloma prostym, którzy stosowali amfoterycynę B w nebulizacji przez 7 dni.(8) Aby lek wziewny był skuteczny, powinien być podawany w ilości wystarczającej do osiągnięcia stężenia terapeutycznego. Minimalne stężenie hamujące amfoterycyny B dla A.fumigatus wynosi 0,5 mg/l.(9) W jednym badaniu po nebulizacji 30 mg dezoksycholanu amfoterycyny B uzyskano średnie stężenie 0,68 mg/l w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego.(10). Warto zauważyć, że stężenie amfoterycyny B w surowicy po nebulizacji jest 20 razy mniejsze niż po podaniu ogólnoustrojowym i jest bezpieczniejsze.(11) Ponadto istnieje zależność dawka-odpowiedź w przypadku nebulizowanej amfoterycyny B: im wyższa dawka zastosowana do nebulizacji, tym wyższe są poziomy osiągane w tkance płuc. Nebulizowaną amfoterycynę B stosowano u biorców przeszczepów płuc w celu zapobiegania inwazyjnej aspergilozy.(12) Ponadto dwa ostatnie badania wykazały, że stosowanie amfoterycyny B w nebulizacji w leczeniu podtrzymującym prowadziło do zmniejszenia częstości nawrotów ABPA i wydłużenia czasu do zaostrzenia. Uważamy, że wziewna amfoterycyna B jako terapia podtrzymująca może zmniejszyć nawrót CPA i wydłużyć czas do nawrotu. W tym badaniu planujemy ocenę nebulizowanej amfoterycyny B jako terapii podtrzymującej u stabilnych klinicznie pacjentów z CPA, leczonych doustną terapią przeciwgrzybiczą przez 12 miesięcy.

CELE Porównanie wyników klinicznych dezoksycholanu amfoterycyny B w nebulizacji z nebulizowanym roztworem soli fizjologicznej w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z CPA leczonych 12-miesięczną terapią przeciwgrzybiczą