En prøve for å sammenligne forstøvet amfotericin B og forstøvet normal saltvann som vedlikehold for å øke tiden til tilbakefall hos pasienter med kronisk lungeaspergillose behandlet med 12 måneders oral itrakonazol (NAB-CPA)

Aspergillus er en allestedsnærværende sopp som forårsaker et spekter av menneskelige lungesykdommer avhengig av vertens immunitet og immunresponsen. Hos de med åpenbar immunsvikt, Aspergillus spp. forårsaker invasiv pulmonal aspergillose. Hos immunkompetente individer med strukturelt skadede lunger Aspergillus spp. forårsaker kronisk pulmonal aspergillose. På den annen side komplisert allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) sykdomsforløpet til astmatikere og cystisk fibrose på grunn av en hyperimmun respons montert av verten mot soppene som koloniserer luftveiene.

Kronisk pulmonal aspergillose (CPA) har en betydelig global byrde, men underrapportert aspergillusrelatert kronisk lungesykdom. CPA er en kronisk progressiv lungesykdom som har en fem-års dødelighet på over 50 %. CPA har en betydelig global byrde med mer enn en million individer som er berørt av CPA globalt.(1) Bare i India påvirkes mer enn 100 000 individer av CPA årlig.(2)(10) CPA forekommer primært hos pasienter med eksisterende strukturell lungesykdom, inkludert postpulmonal tuberkulose lungesykdom (PTBLD), kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og andre. Etter vår erfaring er PTBLD den vanligste risikofaktoren for CPA.(3-5) Mens behandlingen av lunge-TB er svært effektiv, er nesten 25-30 % av tilfellene igjen med følgetilstander av sykdommen, inkludert hulrom, parenkymal fibrose og andre. Pasienter med følgetilstander har ikke bare høyere risiko for tilbakefall av tuberkulose, men er også utsatt for kolonisering med Aspergillus fumigatus. Det er anslått at CPA utvikles i omtrent 20-25 % av behandlet lungetuberkulose med gjenværende hulrom. Dessverre er anerkjennelsen av CPA dårlig blant leger og til og med lungeleger. Pasienter med tilbakevendende hoste, hemoptyse, feber eller vekttap og negativ sputumundersøkelse for AFB eller Xpert MTB/Rif merkes som utstryksnegativ lungetuberkulose. Faktisk er nesten 50 % av pasientene med CPA feildiagnostisert som lunge-TB og mottar empirisk anti-TB-terapi på grunn av likhetene i presentasjonen av de to lidelsene. Ubehandlet CPA er dødelig med en fem-års dødelighet på 30-80%.(6) Dette har kliniske implikasjoner ettersom disse pasientene med CPA vil ha nytte av antifungale midler. Mens den faktiske byrden av CPA blant behandlede TB-pasienter ikke er kjent, anslo en matematisk modell at omtrent 0,14 millioner tilfeller påvirkes årlig.(6) Videre ble det vist at hvis dødeligheten av CPA er estimert til 15 % årlig, er 5-års byrden av CPA omtrent 290 147 tilfeller med en 5-års prevalensrate på 24 per 100 000.

Diagnosen CPA er basert på konstellasjonen av kliniske symptomer (lavgradig feber, vekttap, anoreksi, ubehag, hoste med oppspytt, tilbakevendende hemoptyse, tretthet, brystsmerter og dyspné, i minst tre måneder), vedvarende eller progressive radiologiske trekk (ett eller flere hulrom med eller uten soppkuler, fibrose, perikavitære infiltrater, konsolidering, knuter og pleural fortykning) og tilstedeværelsen av enten direkte (positiv sputum eller bronkoalveolær skyllevæske [BALF] kultur) eller indirekte (forhøyet serum eller BALF) galaktomannanindeks eller Aspergillus fumigatus-spesifikke precipitiner [eller IgG] antistoffer i serum) bevis på Aspergillus-infeksjon.(1, 4, 5, 7) Av de tilgjengelige diagnostiske modalitetene er serologi den mest pålitelige komponenten i CPA-diagnostisk vei. For tiden regnes estimeringen av A.fumigatus-spesifikk IgG ved enzymimmunoassay (Phadia, Immulite og andre) som den mest sensitive testen for diagnostisering av CPA. I en nylig studie, med en grenseverdi på 27 mgA/L, var sensitiviteten til A.fumigatus-spesifikk IgG i diagnosen CPA omtrent 91,3 % (5). Utbredelsen av CPA i India hos personer som ikke er kjent. Vår gruppe har estimert byrden av CPA etter lunge-TB ved hjelp av en matematisk modellering.(2) Behandlingen av CPA er med oral itrakonazol i 6-12 måneder. Oral itrakonazol gir bedre kliniske resultater i CPA sammenlignet med støttebehandling. En fersk studie som sammenlignet 6 måneder med 12 måneder med oral itrakonazol for lengre behandling, fant lengre varighet redusert CPA-tilbakefall og forbedret kliniske resultater.(3) Imidlertid kan lengre varighet av itrakonazol forårsake fremkomst av legemiddelresistent Aspergillus fumigatus og terapirelaterte bivirkninger. En fersk studie fant forstøvet amfotericin B som ikke er dårligere enn oral itrakonazol for behandling av CPA som primær terapi. Studien var imidlertid liten og inkluderte pasienter med enkelt aspergilloma og brukte forstøvet amfotericin B i 7 dager.(8) For å være effektiv bør et inhalert legemiddel leveres i tilstrekkelig mengde til å oppnå terapeutiske nivåer. Minste hemmende konsentrasjon av amfotericin B for A.fumigatus er 0,5 mg/L.(9) I en studie oppnådde nebulisering av 30 mg amfotericin B deoksycholat en gjennomsnittlig konsentrasjon på 0,68 mg/L i den bronkoalveolære skyllevæsken.(10) Spesielt er serumnivåene av amfotericin B etter nebulisering 20 ganger lavere enn etter systemisk administrering og er sikrere.(11) Videre er det en dose-respons-relasjon med forstøvet amfotericin B, jo høyere dose som brukes for forstøver, desto høyere er nivåene som oppnås i lungevevet. Forstøvet amfotericin B har blitt brukt hos lungetransplanterte for å forhindre invasiv aspergillose.(12) To nyere studier har også vist at bruk av forstøvet amfotericin B som vedlikeholdsbehandling førte til en reduksjon i ABPA-tilbakefallsraten og forlenget tid til forverring. Vi tror at inhalert amfotericin B som vedlikeholdsbehandling kan redusere tilbakefall av CPA og forlenge tiden til tilbakefall. I denne studien planlegger vi å evaluere forstøvet amfotericin B som vedlikeholdsterapi hos klinisk stabile CPA-pasienter behandlet med 12 måneders oral antifungal behandling.

FORMÅL Å sammenligne de kliniske resultatene av forstøvet amfotericin B deoksycholat versus forstøvet normalt saltvann som vedlikeholdsbehandling hos CPA-pasienter behandlet med 12 måneders antifungal terapi