Et forsøg for at sammenligne forstøvet amphotericin B og forstøvet normal saltvand som vedligeholdelse i forlængelse af tilbagefaldstiden hos patienter med kronisk lungeaspergillose behandlet med 12 måneders oral itraconazol (NAB-CPA)

Aspergillus er en allestedsnærværende svamp, der forårsager et spektrum af menneskelige lungesygdomme afhængigt af værtens immunitet og immunresponset. Hos dem med åbenlys immundefekt, Aspergillus spp. forårsager invasiv pulmonal aspergillose. Hos immunkompetente individer med strukturelt beskadigede lunger Aspergillus spp. forårsager kronisk pulmonal aspergillose. På den anden side komplicerede allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) sygdomsforløbet for astmatikere og cystisk fibrose på grund af en hyperimmun respons, som værten har påført mod svampene, der koloniserer luftvejene.

Kronisk pulmonal aspergillose (CPA) har en betydelig global byrde, men alligevel underrapporteret aspergillus-relateret kronisk lungesygdom. CPA er en kronisk progressiv lungesygdom, der har en femårig dødelighed på over 50 %. CPA har en betydelig global byrde med mere end en million individer, der er berørt af CPA globalt.(1) Alene i Indien bliver mere end 100.000 individer årligt ramt af CPA.(2)(10) CPA forekommer primært hos patienter med allerede eksisterende strukturel lungesygdom, herunder postpulmonal tuberkulose lungesygdom (PTBLD), kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og andre. Efter vores erfaring er PTBLD den mest almindelige risikofaktor for CPA.(3-5) Mens behandlingen af ​​lunge-TB er yderst effektiv, er næsten 25-30% af tilfældene tilbage med følgesygdomme, herunder hulrum, parenkymal fibrose og andre. Patienter med følgesygdomme har ikke kun højere risiko for tilbagefald af TB, men er også tilbøjelige til at kolonisere med Aspergillus fumigatus. Det er blevet anslået, at CPA udvikles i ca. 20-25 % af behandlet lungetuberkulose med resterende hulrum. Desværre er anerkendelsen af ​​CPA dårlig blandt læger og endda lungelæger. Patienter med tilbagevendende hoste, hæmoptyse, feber eller vægttab og en negativ sputumundersøgelse for AFB eller Xpert MTB/Rif mærkes som smear negativ lungetuberkulose. Faktisk er næsten 50 % af patienterne med CPA fejldiagnosticeret som lunge-TB og modtager empirisk anti-TB-terapi på grund af lighederne i præsentationen af ​​de to lidelser. Ubehandlet CPA er dødelig med en fem-års dødelighed på 30-80%.(6) Dette har kliniske implikationer, da disse patienter med CPA ville have gavn af antifungale midler. Mens den faktiske byrde af CPA blandt behandlede TB-patienter ikke er kendt, anslog en matematisk model, at cirka 0,14 millioner tilfælde påvirkes årligt.(6) Yderligere blev det vist, at hvis dødeligheden af ​​CPA estimeres til 15% årligt, er 5-års byrden af ​​CPA omkring 290.147 tilfælde med en 5-års prævalensrate på 24 pr. 100.000.

Diagnosen af ​​CPA er baseret på konstellationen af ​​kliniske symptomer (lavgradig feber, vægttab, anoreksi, utilpashed, hoste med opspyt, tilbagevendende hæmoptyse, træthed, brystsmerter og dyspnø i mindst tre måneder), vedvarende eller progressive radiologiske træk (et eller flere hulrum med eller uden svampekugle, fibrose, perikavitære infiltrater, konsolidering, knuder og pleural fortykkelse) og tilstedeværelsen af ​​enten direkte (positiv sputum eller bronchoalveolær skyllevæske [BALF] kultur) eller indirekte (forhøjet serum eller BALF) galactomannan-indeks eller Aspergillus fumigatus-specifikke præcipitiner [eller IgG] antistoffer i serum) tegn på Aspergillus-infektion.(1, 4, 5, 7) Af de tilgængelige diagnostiske modaliteter er serologi den mest pålidelige komponent i den diagnostiske CPA-vej. I øjeblikket betragtes estimeringen af ​​A.fumigatus-specifikt IgG ved enzymimmunoassay (Phadia, Immulite og andre) som den mest følsomme test til diagnosticering af CPA. I en nylig undersøgelse, hvor der blev brugt en cut-off på 27 mgA/L, var følsomheden af ​​A.fumigatus-specifikt IgG ved diagnosen CPA omkring 91,3%.(5) Forekomsten af ​​CPA i Indien hos emner, der ikke er kendt. Vores gruppe har estimeret byrden af ​​CPA efter lunge-TB ved hjælp af en matematisk modellering.(2) Behandlingen af ​​CPA er med oral itraconazol i 6-12 måneder. Oral itraconazol resulterer i bedre kliniske resultater i CPA sammenlignet med understøttende behandling. En nylig undersøgelse, der sammenlignede 6 måneder med 12 måneders oral itraconazol til længerevarende behandling, viste, at længere varighed reducerede CPA-tilbagefald og forbedrede kliniske resultater.(3) Imidlertid kan længere varighed af itraconazol forårsage fremkomst af lægemiddelresistent Aspergillus fumigatus og terapirelateret bivirkning. En nylig undersøgelse fandt, at forstøvet amphotericin B ikke er ringere end oral itraconazol til behandling af CPA som primær terapi. Undersøgelsen var dog lille og omfattede patienter med simpelt aspergilloma og brugte forstøvet amphotericin B i 7 dage.(8). For at være effektiv bør et inhaleret lægemiddel leveres i tilstrækkelig mængde til at opnå terapeutiske niveauer. Den mindste hæmmende koncentration af amphotericin B for A.fumigatus er 0,5 mg/L.(9) I en undersøgelse opnåede forstøvning af 30 mg amphotericin B-deoxycholat en gennemsnitlig koncentration på 0,68 mg/L i den bronkoalveolære skyllevæske.(10) Navnlig er serumniveauerne af amphotericin B efter forstøvning 20 gange mindre end efter systemisk administration og er sikrere.(11) Yderligere er der en dosis-respons-relation med forstøvet amphotericin B, jo højere dosis der anvendes til forstøvning, jo højere er niveauerne opnået i lungevævet. Forstøvet amphotericin B er blevet brugt hos lungetransplanterede modtagere for at forhindre invasiv aspergillose.(12) To nyere undersøgelser har også vist, at brug af forstøvet amphotericin B som vedligeholdelsesterapi førte til en reduktion i ABPA-tilbagefaldsraten og forlænget tid til forværring. Vi mener, at inhaleret amphotericin B som vedligeholdelsesbehandling kan reducere CPA-tilbagefald og forlænge tiden til tilbagefald. I denne undersøgelse planlægger vi at evaluere forstøvet amphotericin B som en vedligeholdelsesterapi hos klinisk stabile CPA-patienter behandlet med 12 måneders oral antimykotikabehandling.

MÅL At sammenligne de kliniske resultater af forstøvet amphotericin B-deoxycholat versus forstøvet normalt saltvand som vedligeholdelsesbehandling hos CPA-patienter behandlet med 12 måneders antifungal behandling