Um ensaio para comparar anfotericina B nebulizada e solução salina normal nebulizada como manutenção no aumento do tempo de recidiva em pacientes com aspergilose pulmonar crônica tratados com 12 meses de itraconazol oral (NAB-CPA)

Aspergillus é um fungo onipresente que causa um espectro de doenças pulmonares humanas, dependendo da imunidade do hospedeiro e da resposta imunológica. Naqueles com imunodeficiência evidente, Aspergillus spp. causa aspergilose pulmonar invasiva. Em indivíduos imunocompetentes com pulmões estruturalmente danificados, Aspergillus spp. causa aspergilose pulmonar crônica. Por outro lado, a aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) complicou o curso da doença dos asmáticos e da fibrose cística devido a uma resposta hiperimune montada pelo hospedeiro contra os fungos que colonizam as vias aéreas.

A aspergilose pulmonar crônica (CPA) tem uma carga global significativa, mas é subnotificada como doença pulmonar crônica relacionada ao aspergillus. A PCR é uma doença pulmonar crônica progressiva que apresenta mortalidade em cinco anos superior a 50%. A CPA tem um fardo global significativo, com mais de um milhão de indivíduos afetados pela CPA em todo o mundo.(1) Somente na Índia, mais de 100.000 indivíduos são afetados anualmente pela PCR.(2)(10) A PCR ocorre principalmente em pacientes com doença pulmonar estrutural pré-existente, incluindo doença pulmonar pós-tuberculose pulmonar (PTBLD), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e outras. Em nossa experiência, o PTBLD é o fator de risco mais comum para PCR.(3-5) Embora o tratamento da TB pulmonar seja altamente eficaz, quase 25-30% dos casos ficam com sequelas da doença, incluindo cáries, fibrose parenquimatosa e outras. Os pacientes com sequelas não só apresentam maior risco de recorrência da TB, mas também são propensos à colonização por Aspergillus fumigatus. Estima-se que a PCR se desenvolva em aproximadamente 20-25% dos casos de tuberculose pulmonar tratada com cavidade residual. Infelizmente, o reconhecimento da PCR é fraco entre os médicos e até mesmo entre os pneumologistas. Pacientes com tosse recorrente, hemoptise, febre ou perda de peso e exame de escarro negativo para BAAR ou Xpert MTB/Rif são rotulados como tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa. Na verdade, quase 50% dos pacientes com PCR são diagnosticados erroneamente como TB pulmonar e recebem terapia anti-TB empírica devido às semelhanças na apresentação dos dois distúrbios. A PCR não tratada é fatal, com mortalidade em cinco anos de 30-80%.(6) Isto tem implicações clínicas, uma vez que estes pacientes com PCR beneficiariam de agentes antifúngicos. Embora a carga real da PCR entre pacientes com TB tratados não seja conhecida, um modelo matemático estimou que aproximadamente 0,14 milhão de casos são afetados anualmente.(6) Além disso, foi demonstrado que se a mortalidade da PCR for estimada em 15% anualmente, a carga de PCR em 5 anos é de cerca de 290.147 casos, com uma taxa de prevalência em 5 anos de 24 por 100.000.

O diagnóstico da PCR baseia-se na constelação de sintomas clínicos (febre baixa, perda de peso, anorexia, mal-estar, tosse com expectoração, hemoptise recorrente, fadiga, dor torácica e dispneia, há pelo menos três meses), persistentes ou progressivos. características radiológicas (uma ou mais cavidades com ou sem bola fúngica, fibrose, infiltrados pericavitários, consolidação, nódulos e espessamento pleural) e presença de cultura direta (cultura positiva de escarro ou lavado broncoalveolar [LBA]) ou indireta (sérica elevada ou LBA índice de galactomanano ou precipitinas específicas de Aspergillus fumigatus [ou anticorpos IgG] no soro) evidência de infecção por Aspergillus.(1, 4, 5, 7) Das modalidades diagnósticas disponíveis, a sorologia é o componente mais confiável da via diagnóstica da PCR. Atualmente, a estimativa de IgG específica para A.fumigatus por imunoensaio enzimático (Phadia, Immulite e outros) é considerada o teste mais sensível no diagnóstico de PCR. Em um estudo recente, utilizando um ponto de corte de 27 mgA/L, a sensibilidade da IgG específica para A.fumigatus no diagnóstico de PCR foi de cerca de 91,3%.(5) A prevalência de PCR na Índia em indivíduos é desconhecida. Nosso grupo estimou a carga de PCR após TB pulmonar usando uma modelagem matemática.(2) O tratamento da PCR é com itraconazol oral por 6 a 12 meses. O itraconazol oral resulta em melhores resultados clínicos na PCR em comparação com os cuidados de suporte. Um estudo recente comparando 6 meses com 12 meses de itraconazol oral para tratamento de maior duração descobriu que a duração mais longa reduziu a recaída da PCR e melhorou os resultados clínicos.(3) No entanto, uma duração mais longa do itraconazol pode causar o aparecimento de Aspergillus fumigatus resistente aos medicamentos e eventos adversos relacionados com a terapia. Um estudo recente concluiu que a anfotericina B nebulizada não é inferior ao itraconazol oral no tratamento da PCR como terapia primária. Entretanto, o estudo foi pequeno e incluiu pacientes com aspergiloma simples e utilizou anfotericina B nebulizada por 7 dias.(8) Para ser eficaz, um medicamento inalado deve ser administrado em quantidade suficiente para atingir níveis terapêuticos. A concentração inibitória mínima de anfotericina B para A.fumigatus é de 0,5 mg/L.(9) Em um estudo, a nebulização de 30 mg de desoxicolato de anfotericina B atingiu concentração média de 0,68 mg/L no lavado broncoalveolar.(10) Notavelmente, os níveis séricos de anfotericina B após nebulização são 20 vezes menores do que após administração sistêmica e são mais seguros.(11) Além disso, existe uma relação dose-resposta com a anfotericina B nebulizada: quanto maior a dose utilizada para nebulização, maiores são os níveis alcançados no tecido pulmonar. A anfotericina B nebulizada tem sido usada em pacientes transplantados pulmonares para prevenir a aspergilose invasiva.(12) Além disso, dois estudos recentes demonstraram que o uso de anfotericina B nebulizada como terapia de manutenção levou a uma redução nas taxas de recidiva da ABPA e prolongou o tempo até a exacerbação. Acreditamos que a anfotericina B inalada como terapia de manutenção poderia reduzir a recaída da PCR e prolongar o tempo de recaída. Neste estudo, pretendemos avaliar a anfotericina B nebulizada como terapia de manutenção em pacientes com PCR clinicamente estáveis, tratados com 12 meses de terapia antifúngica oral.

OBJETIVOS Comparar os resultados clínicos do desoxicolato de anfotericina B nebulizado versus solução salina normal nebulizada como terapia de manutenção em indivíduos com PCR tratados com 12 meses de terapia antifúngica