Koe, jossa verrataan sumutettua amfoterisiini B:tä ja sumutettua normaalia keittosuolaliuosta ylläpitoon, joka lisää aikaa uusiutumiseen potilailla, joilla on krooninen keuhkoaspergilloosi, jota hoidettiin 12 kuukauden ajan itrakonatsolilla suun kautta (NAB-CPA)

Aspergillus on kaikkialla esiintyvä sieni, joka aiheuttaa monenlaisia ​​ihmisen keuhkosairauksia riippuen isännän immuniteetista ja immuunivasteesta. Niillä, joilla on ilmeinen immuunipuutos, Aspergillus spp. aiheuttaa invasiivista keuhkojen aspergilloosia. Immunokompetenteilla yksilöillä, joiden keuhkot ovat rakenteellisesti vaurioituneet, Aspergillus spp. aiheuttaa kroonista keuhkojen aspergilloosia. Toisaalta allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi (ABPA) monimutkaisi astmaatikoiden ja kystisen fibroosin sairauden kulkua johtuen isännän hyperimmuunivasteesta hengitysteitä kolonisoivia sieniä vastaan.

Kroonisella keuhkoaspergilloosilla (CPA) on merkittävä globaali taakka, mutta aspergillukseen liittyvä krooninen keuhkosairaus on kuitenkin aliilmoitettu. CPA on krooninen etenevä keuhkosairaus, jonka viiden vuoden kuolleisuus on yli 50 %. CPA:lla on merkittävä globaali taakka, sillä yli miljoona ihmistä kärsii CPA:sta maailmanlaajuisesti.(1) Pelkästään Intiassa CPA sairastuu vuosittain yli 100 000 yksilöön.(2)(10) CPA:ta esiintyy ensisijaisesti potilailla, joilla on olemassa rakenteellinen keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkotuberkuloosin jälkeinen keuhkosairaus (PTBLD), krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ja muut. Kokemuksemme mukaan PTBLD on CPA:n yleisin riskitekijä.(3-5) Vaikka keuhkotuberkuloosin hoito on erittäin tehokasta, lähes 25–30 prosentissa tapauksista jää taudin jälkiseuraamuksia, kuten onteloita, parenkymaalista fibroosia ja muita. Potilailla, joilla on jälkitauteja, ei ole vain suurempi riski tuberkuloosin uusiutumiselle, vaan he ovat myös alttiita Aspergillus fumigatuksen kolonisaatiolle. On arvioitu, että CPA kehittyy noin 20-25 % hoidetusta keuhkotuberkuloosista, jossa on jäännösontelo. Valitettavasti CPA:n tunnistaminen on huonoa lääkäreiden ja jopa keuhkolääkäreiden keskuudessa. Potilaat, joilla on toistuva yskä, verenvuoto, kuume tai painon lasku ja negatiivinen ysköstutkimus AFB:n tai Xpert MTB/Rif:n varalta, merkitään smear-negatiivisiksi keuhkotuberkuloosiksi. Itse asiassa lähes 50 % potilaista, joilla on CPA, diagnosoidaan väärin keuhkotuberkuloosiksi ja saavat empiiristä anti-TB-hoitoa, koska näiden kahden sairauden esiintymisessä on yhtäläisyyksiä. Hoitamaton CPA on kohtalokas, ja viiden vuoden kuolleisuus on 30–80%.(6) Tällä on kliinisiä vaikutuksia, koska nämä CPA-potilaat hyötyisivät sienilääkkeistä. Vaikka todellista CPA-taakkaa hoidettujen tuberkuloosipotilaiden keskuudessa ei tunneta, matemaattinen malli arvioi, että se vaikuttaa noin 0,14 miljoonaan tapaukseen vuosittain.(6) Lisäksi osoitettiin, että jos CPA-kuolleisuuden arvioidaan olevan 15 % vuodessa, viiden vuoden CPA-taakka on noin 290 147 tapausta ja 5 vuoden levinneisyysaste on 24 tapausta 100 000 kohden.

CPA-diagnoosi perustuu kliinisten oireiden yhdistelmään (alhainen kuume, painonpudotus, ruokahaluttomuus, huonovointisuus, yskä ja yskä, toistuva verenvuoto, väsymys, rintakipu ja hengenahdistus vähintään kolmen kuukauden ajan), jatkuva tai etenevä radiologiset piirteet (yksi tai useampi ontelo sienipallon kanssa tai ilman, fibroosi, perikavitaariset infiltraatit, tiivistyminen, kyhmyt ja keuhkopussin paksuuntuminen) ja joko suoran (positiivinen yskös- tai bronkoalveolaarinen huuhtelunesteviljelmä [BALF]) tai epäsuora (kohonnut seerumi tai BALF) galaktomannaaniindeksi tai Aspergillus fumigatus -spesifiset saostumat [tai IgG]-vasta-aineet seerumissa) todiste Aspergillus-infektiosta.(1, 4, 5, 7) Käytettävissä olevista diagnostisista menetelmistä serologia on CPA-diagnostiikkareitin luotettavin komponentti. Tällä hetkellä A. fumigatus -spesifisen IgG:n arviointia entsyymi-immunomäärityksellä (Phadia, Immulite ja muut) pidetään herkimpänä testinä CPA:n diagnosoinnissa. Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin raja-arvoa 27 mgA/L, A. fumigatus -spesifisen IgG:n herkkyys CPA-diagnoosissa oli noin 91,3 %(5). CPA:n esiintyvyys Intiassa koehenkilöillä ei tunneta. Ryhmämme on arvioinut CPA-taakan keuhkotuberkuloosin jälkeisenä matemaattisen mallinnuksen avulla.(2) CPA:ta hoidetaan suun kautta otettavalla itrakonatsolilla 6-12 kuukauden ajan. Suun kautta otettava itrakonatsoli parantaa CPA:n kliinisiä tuloksia tukihoitoon verrattuna. Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin 6 kuukautta 12 kuukauden pituiseen itrakonatsolihoitoon suun kautta pidempään hoitoon, havaittiin, että pidempi kesto vähensi CPA:n uusiutumista ja paransi kliinisiä tuloksia.(3) Itrakonatsolin pidempi kesto saattaa kuitenkin aiheuttaa lääkeresistentin Aspergillus fumigatus -bakteerin ilmaantumista ja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia. Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että sumutettu amfoterisiini B ei ole huonompi kuin oraalinen itrakonatsoli CPA:n hoidossa ensisijaisena hoitona. Tutkimus oli kuitenkin pieni, ja siihen kuului potilaita, joilla oli yksinkertainen aspergillooma ja jotka käyttivät sumutettua amfoterisiini B:tä 7 päivän ajan.(8) Jotta inhaloitava lääke olisi tehokas, sitä tulee antaa riittävä määrä terapeuttisen tason saavuttamiseksi. Amfoterisiini B:n pienin estävä pitoisuus A. fumigatusta varten on 0,5 mg/l.(9) Yhdessä tutkimuksessa 30 mg:n amfoterisiini B -deoksikolaattia sumuttamalla saavutettiin keskimääräinen pitoisuus 0,68 mg/l bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä.(10) On huomattava, että amfoterisiini B:n seerumipitoisuudet sumutuksen jälkeen ovat 20 kertaa pienemmät kuin systeemisen annon jälkeen ja ovat turvallisempia.(11) Lisäksi on olemassa annos-vaste-suhde sumutetun amfoterisiini B:n kanssa, mitä suurempi annos käytetään sumutukseen, sitä korkeammat tasot saavutetaan keuhkokudoksessa. Sumutettua amfoterisiini B:tä on käytetty keuhkonsiirron saajilla estämään invasiivista aspergilloosia.(12) Lisäksi kaksi äskettäistä tutkimusta ovat osoittaneet, että sumutetun amfoterisiini B:n käyttö ylläpitohoitona johti ABPA:n uusiutumisen vähenemiseen ja pidensi pahenemisaikaa. Uskomme, että inhaloitava amfoterisiini B ylläpitohoitona voisi vähentää CPA:n uusiutumista ja pidentää uusiutumisaikaa. Tässä tutkimuksessa aiomme arvioida sumutettua amfoterisiini B:tä ylläpitohoitona kliinisesti stabiileilla CPA-potilailla, joita hoidetaan 12 kuukauden suun kautta annetulla sienilääkkeellä.

TAVOITTEET Vertaa sumutetun amfoterisiini B -deoksikolaatin kliinisiä tuloksia ylläpitohoitona sumutettuun normaaliin suolaliuokseen CPA-potilailla, joita hoidettiin 12 kuukauden antifungaalisella hoidolla