比较雾化两性霉素 B 和雾化生理盐水维持治疗以延长接受 12 个月口服伊曲康唑治疗的慢性肺曲霉病患者的复发时间的试验 (NAB-CPA)

曲霉菌是一种普遍存在的真菌，​​根据宿主免疫力和免疫反应，它会引起一系列人类肺部疾病。 在那些患有明显免疫缺陷的人中，曲霉菌属。 引起侵袭性肺曲霉菌病。 在肺结构受损的免疫功能正常的个体中，曲霉菌属。 引起慢性肺曲霉菌病。 另一方面，由于宿主对定植于气道的真菌产生超免疫反应，过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）使哮喘和囊性纤维化的病程复杂化。

慢性肺曲霉病（CPA）给全球带来了巨大的负担，但与曲霉相关的慢性肺病却鲜有报道。 CPA 是一种慢性进行性肺部疾病，五年死亡率超过 50%。 CPA 给全球带来了巨大的负担，全球有超过一百万人受到 CPA 的影响。(1) 仅在印度，每年就有超过 100,000 人受到 CPA 的影响。(2)(10) CPA 主要发生在已有结构性肺病的患者中，包括肺结核后肺病 (PTBLD)、慢性阻塞性肺病 (COPD) 等。 根据我们的经验，PTBLD 是 CPA 最常见的风险因素。(3-5) 虽然肺结核的治疗非常有效，但几乎 25-30% 的病例会留下该疾病的后遗症，包括空洞、实质纤维化等。 有后遗症的患者不仅结核病复发的风险较高，而且容易被烟曲霉定植。 据估计，大约 20-25% 的接受治疗且有残留空腔的肺结核患者会出现 CPA。 不幸的是，CPA 在医生甚至肺科医生中的认可度很低。 反复咳嗽、咯血、发热或体重减轻且 AFB 或 Xpert MTB/Rif 痰检查阴性的患者被标记为涂片阴性肺结核。 事实上，几乎 50% 的 CPA 患者被误诊为肺结核并接受经验性抗结核治疗，因为这两种疾病的表现相似。 未经治疗的 CPA 是致命的，五年死亡率为 30-80%。(6) 这具有临床意义，因为这些 CPA 患者将受益于抗真菌药物。 虽然接受治疗的结核病患者的 CPA 实际负担尚不清楚，但数学模型估计每年约有 14 万例病例受到影响。(6) 此外，研究表明，如果每年 CPA 死亡率估计为 15%，则 CPA 的 5 年负担约为 290,147 例，5 年患病率为每 100,000 人 24 例。

CPA 的诊断基于一系列临床症状（低烧、体重减轻、厌食、不适、咳嗽咳痰、反复咯血、疲劳、胸痛和呼吸困难，至少三个月），持续或进行性放射学特征（一个或多个空洞，有或没有真菌球、纤维化、腔周浸润、实变、结节和胸膜增厚）以及是否存在直接（痰或支气管肺泡灌洗液 [BALF] 培养阳性）或间接（血清或 BALF 升高）半乳甘露聚糖指数或血清中烟曲霉特异性沉淀素 [或 IgG] 抗体）曲霉感染的证据。（1， 4, 5, 7) 在可用的诊断方式中，血清学是 CPA 诊断途径中最可靠的组成部分。 目前，通过酶免疫分析（Phadia、Immulite 等）估计烟曲霉特异性 IgG 被认为是诊断 CPA 中最敏感的测试。 在最近的一项研究中，使用 27 mgA/L 的临界值，烟曲霉特异性 IgG 诊断 CPA 的敏感性约为 91.3%。(5) 印度受试者中 CPA 的患病率未知。 我们的小组使用数学模型估计了肺结核后 CPA 的负担。(2) CPA 的治疗是口服伊曲康唑 6-12 个月。 与支持治疗相比，口服伊曲康唑可在 CPA 中带来更好的临床结果。 最近的一项研究比较了 6 个月和 12 个月口服伊曲康唑的较长疗程治疗，发现较长疗程可减少 CPA 复发并改善临床结果。(3) 然而，较长的伊曲康唑疗程可能会导致耐药烟曲霉的出现和治疗相关的不良事件。 最近的一项研究发现，雾化两性霉素 B 作为治疗 CPA 的主要疗法并不劣于口服伊曲康唑。 然而，该研究规模较小，纳入了单纯曲霉瘤患者，并使用雾化两性霉素 B 7 天。(8) 为了有效，吸入药物应该输送足够的量以达到治疗水平。 两性霉素B对烟曲霉的最低抑菌浓度为0.5mg/L。(9) 在一项研究中，雾化 30 毫克两性霉素 B 脱氧胆酸盐在支气管肺泡灌洗液中的平均浓度达到 0.68 毫克/升。(10) 值得注意的是，雾化后两性霉素 B 的血清浓度比全身给药后低 20 倍，更安全。(11) 此外，雾化两性霉素B存在剂量反应关系，雾化剂量越高，肺组织中达到的水平越高。 雾化两性霉素 B 已用于肺移植受者预防侵袭性曲霉菌病。(12) 此外，最近的两项研究表明，使用雾化两性霉素 B 作为维持治疗可降低 ABPA 复发率并延长恶化时间。 我们认为，吸入两性霉素 B 作为维持治疗可以减少 CPA 复发并延长复发时间。 在这项研究中，我们计划评估雾化两性霉素 B 作为接受 12 个月口服抗真菌治疗的临床稳定 CPA 患者的维持治疗。

目的 比较雾化两性霉素 B 脱氧胆酸盐与雾化生理盐水作为接受 12 个月抗真菌治疗的 CPA 受试者维持治疗的临床结果