Een onderzoek om verneveld amfotericine B en vernevelde normale zoutoplossing te vergelijken als onderhoudsbehandeling om de tijd tot terugval te verlengen bij patiënten met chronische pulmonale aspergillose die behandeld worden met 12 maanden oraal itraconazol (NAB-CPA)

Aspergillus is een alomtegenwoordige schimmel die een spectrum aan longziekten bij de mens veroorzaakt, afhankelijk van de immuniteit van de gastheer en de immuunrespons. Bij mensen met duidelijke immunodeficiëntie kan Aspergillus spp. veroorzaakt invasieve pulmonale aspergillose. Bij immuuncompetente personen met structureel beschadigde longen is Aspergillus spp. veroorzaakt chronische pulmonale aspergillose. Aan de andere kant compliceerde allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) het ziekteverloop van astmapatiënten en cystische fibrose als gevolg van een hyperimmuunrespons die door de gastheer werd opgewekt tegen de schimmels die de luchtwegen koloniseerden.

Chronische pulmonale aspergillose (CPA) heeft wereldwijd een aanzienlijke last, maar er wordt te weinig gerapporteerd over aspergillus-gerelateerde chronische longziekte. CPA is een chronische progressieve longziekte met een vijfjaarsmortaliteit van meer dan 50%. CPA heeft wereldwijd een aanzienlijke last; wereldwijd zijn meer dan een miljoen mensen getroffen door CPA.(1) Alleen al in India worden jaarlijks ruim 100.000 mensen getroffen door CPA.(2)(10) CPA komt voornamelijk voor bij patiënten met een reeds bestaande structurele longziekte, waaronder postpulmonale tuberculose-longziekte (PTBLD), chronische obstructieve longziekte (COPD) en andere. In onze ervaring is PTBLD de meest voorkomende risicofactor voor CPA.(3-5) Hoewel de behandeling van longtuberculose zeer effectief is, blijft bijna 25-30% van de gevallen achter met gevolgen van de ziekte, waaronder gaatjes, parenchymale fibrose en andere. Patiënten met gevolgen lopen niet alleen een hoger risico op een recidief van tuberculose, maar zijn ook vatbaar voor kolonisatie met Aspergillus fumigatus. Er wordt geschat dat CPA zich ontwikkelt bij ongeveer 20-25% van de behandelde longtuberculose met restholte. Helaas is de erkenning van CPA onder artsen en zelfs longartsen slecht. Patiënten met terugkerende hoest, bloedspuwing, koorts of gewichtsverlies en een negatief sputumonderzoek voor AFB of Xpert MTB/Rif worden bestempeld als uitstrijkje-negatieve longtuberculose. Bijna 50% van de patiënten met CPA wordt ten onrechte gediagnosticeerd als longtuberculose en krijgt empirische anti-tbc-therapie vanwege de overeenkomsten in de presentatie van de twee aandoeningen. Onbehandelde CPA is fataal met een vijfjaarssterfte van 30-80%.(6) Dit heeft klinische implicaties aangezien deze patiënten met CPA baat zouden hebben bij antischimmelmiddelen. Hoewel de werkelijke last van CPA onder behandelde tbc-patiënten niet bekend is, schat een wiskundig model dat jaarlijks ongeveer 0,14 miljoen gevallen worden getroffen.(6) Verder werd aangetoond dat als de sterfte door CPA wordt geschat op 15% per jaar, de vijfjaarlijkse last van CPA ongeveer 290.147 gevallen bedraagt, met een vijfjaarsprevalentie van 24 per 100.000.

De diagnose CPA is gebaseerd op de constellatie van klinische symptomen (lichte koorts, gewichtsverlies, anorexia, malaise, hoesten met slijm, terugkerende bloedspuwing, vermoeidheid, pijn op de borst en kortademigheid, gedurende ten minste drie maanden), aanhoudend of progressief. radiologische kenmerken (een of meer gaatjes met of zonder schimmelbal, fibrose, pericavitaire infiltraten, consolidatie, knobbeltjes en pleurale verdikking) en de aanwezigheid van directe (positieve kweek van sputum of bronchoalveolaire lavagevloeistof (BALF)) of indirecte (verhoogd serum of BALF galactomannan index of Aspergillus fumigatus-specifieke precipitines [of IgG] antilichamen in serum) bewijs van Aspergillus-infectie. (1, 4, 5, 7) Van de beschikbare diagnostische modaliteiten is serologie de meest betrouwbare component van de CPA-diagnostische route. Momenteel wordt de schatting van A.fumigatus-specifiek IgG door enzymimmunoassay (Phadia, Immulite en anderen) beschouwd als de meest gevoelige test bij de diagnose van CPA. In een recent onderzoek, waarbij een grenswaarde van 27 mgA/L werd gebruikt, was de gevoeligheid van A.fumigatus-specifiek IgG bij de diagnose van CPA ongeveer 91,3%.(5) De prevalentie van CPA in India bij personen is niet bekend. Onze groep heeft de last van CPA na longtuberculose geschat met behulp van wiskundige modellen.(2) De behandeling van CPA bestaat uit oraal itraconazol gedurende 6-12 maanden. Orale itraconazol resulteert in betere klinische resultaten bij CPA vergeleken met ondersteunende zorg. Uit een recent onderzoek waarbij 6 maanden met 12 maanden orale itraconazol voor een langere behandelingsduur werd vergeleken, bleek dat een langere duur de CPA-terugval verminderde en de klinische resultaten verbeterde.(3) Een langere gebruiksduur van itraconazol zou echter het ontstaan ​​van geneesmiddelresistente Aspergillus fumigatus en therapiegerelateerde bijwerkingen kunnen veroorzaken. Uit een recente studie is gebleken dat verneveld amfotericine B niet inferieur is aan oraal itraconazol voor de behandeling van CPA als primaire therapie. De studie was echter klein en omvatte patiënten met eenvoudig aspergilloom, waarbij gedurende zeven dagen verneveld amfotericine B werd gebruikt.(8) Om effectief te zijn, moet een geïnhaleerd medicijn in voldoende hoeveelheid worden toegediend om therapeutische niveaus te bereiken. De minimale remmende concentratie van amfotericine B voor A.fumigatus is 0,5 mg/l.(9) In één onderzoek werd met verneveling van 30 mg amfotericine B-deoxycholaat een gemiddelde concentratie van 0,68 mg/l in de bronchoalveolaire lavagevloeistof bereikt.(10) Opvallend is dat de serumspiegels van amfotericine B na verneveling 20 maal lager zijn dan na systemische toediening en veiliger zijn.(11) Verder bestaat er een dosis-responsrelatie met verneveld amfotericine B: hoe hoger de dosis die wordt gebruikt voor verneveling, des te hoger zijn de niveaus die in het longweefsel worden bereikt. Verneveld amfotericine B is gebruikt bij ontvangers van longtransplantaten om invasieve aspergillose te voorkomen.(12) Ook hebben twee recente onderzoeken aangetoond dat het gebruik van verneveld amfotericine B als onderhoudstherapie leidde tot een vermindering van het aantal ABPA-terugvallen en tot een langere tijd tot exacerbatie. Wij zijn van mening dat geïnhaleerd amfotericine B als onderhoudstherapie de terugval van CPA zou kunnen verminderen en de tijd tot terugval zou kunnen verlengen. In deze studie zijn we van plan om verneveld amfotericine B te evalueren als onderhoudstherapie bij klinisch stabiele CPA-patiënten die gedurende 12 maanden orale antischimmeltherapie krijgen.

DOEL Het vergelijken van de klinische resultaten van verneveld amfotericine B-deoxycholaat versus vernevelde normale zoutoplossing als onderhoudstherapie bij CPA-proefpersonen die gedurende 12 maanden met antischimmeltherapie werden behandeld