12개월간 경구 이트라코나졸로 치료한 만성 폐 아스페르길루스증 환자의 재발 시간 증가에 대한 유지 관리로서 분무형 암포테리신 B와 분무형 일반 식염수를 비교하는 시험 (NAB-CPA)

아스페르길루스(Aspergillus)는 숙주 면역 및 면역 반응에 따라 다양한 인간 폐 질환을 일으키는 유비쿼터스 곰팡이입니다. 명백한 면역 결핍증이 있는 사람의 경우 Aspergillus spp. 침습성 폐아스페르길루스증을 유발합니다. 구조적으로 손상된 폐를 가진 면역 능력이 있는 개인의 경우 Aspergillus spp. 만성 폐아스페르길루스증을 유발합니다. 반면, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)은 기도에 서식하는 진균에 대한 숙주의 과면역 반응으로 인해 천식 및 낭포성 섬유증의 질병 경과를 복잡하게 만듭니다.

만성 폐 아스페르길루스증(CPA)은 전 세계적으로 상당한 부담을 안고 있지만, 아스페르길루스 관련 만성 폐 질환은 과소보고되고 있습니다. CPA는 5년 내 사망률이 50%가 넘는 만성 진행성 폐질환입니다. CPA는 전 세계적으로 백만 명 이상의 개인이 CPA의 영향을 받는 등 전 세계적으로 상당한 부담을 안고 있습니다.(1) 인도에서만 매년 100,000명 이상의 개인이 CPA의 영향을 받습니다.(2)(10) CPA는 주로 폐결핵 폐질환(PTBLD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 등을 포함한 기존의 구조적 폐 질환이 있는 환자에게 발생합니다. 우리의 경험에 따르면 PTBLD는 CPA의 가장 일반적인 위험 요소입니다.(3-5) 폐결핵의 치료는 매우 효과적이지만, 거의 25-30%의 경우 충치, 실질 섬유증 등을 포함한 질병의 후유증이 남습니다. 후유증이 있는 환자는 결핵 재발 위험이 더 높을 뿐만 아니라 Aspergillus fumigatus가 집락화되기 쉽습니다. 잔여 공동이 있는 치료된 폐결핵의 약 20-25%에서 CPA가 발생하는 것으로 추정됩니다. 불행하게도 CPA에 대한 인식은 의사들 사이에서, 심지어 폐 전문의들 사이에서도 좋지 않습니다. 재발성 기침, 객혈, 발열 또는 체중 감소가 있고 AFB 또는 Xpert MTB/Rif에 대한 가래 검사에서 음성인 환자는 도말 음성 폐결핵으로 분류됩니다. 실제로, CPA 환자의 거의 50%가 폐결핵으로 오진되어 두 질환의 발현이 유사하기 때문에 경험적 항결핵 치료를 받습니다. 치료받지 않은 CPA는 5년 사망률이 30-80%로 치명적입니다.(6) 이는 CPA 환자가 항진균제의 혜택을 받을 수 있기 때문에 임상적 의미를 갖습니다. 치료받은 결핵 환자들 사이에서 CPA의 실제 부담은 알려져 있지 않지만, 수학적 모델에 따르면 매년 약 14만 건의 사례가 영향을 받는 것으로 추산됩니다.(6) 또한, CPA의 사망률을 연간 15%로 추정하면 CPA의 5년 부담은 약 290,147건이고, 5년 유병률은 100,000명당 24명인 것으로 나타났다.

CPA의 진단은 지속성 또는 진행성 임상 증상(미열, 체중 감소, 식욕부진, 권태감, 가래를 동반한 기침, 반복적인 객혈, 피로, 흉통 및 호흡곤란)의 집합에 근거합니다. 방사선학적 특징(진균 공, 섬유증, 강주위 침윤, 경화, 결절 및 흉막 비후가 있거나 없는 하나 이상의 충치) 및 직접(양성 가래 또는 기관지폐포 세척액[BALF] 배양) 또는 간접적(상승된 혈청 또는 BALF)의 존재 갈락토만난 지수 또는 Aspergillus fumigatus 특정 침전물(혈청 내 IgG) 항체) Aspergillus 감염의 증거.(1, 4, 5, 7) 이용 가능한 진단 방식 중에서 혈청학은 CPA 진단 경로의 가장 신뢰할 수 있는 구성 요소입니다. 현재, 효소면역측정법(Phadia, Immulite 등)을 통한 A.fumigatus 특이 IgG의 평가는 CPA 진단에 있어 가장 민감한 검사로 간주됩니다. 최근 연구에서 27 mgA/L의 기준치를 사용하여 CPA 진단에서 A.fumigatus 특이 IgG의 민감도는 약 91.3%였습니다.(5) 인도에서 CPA의 유병률은 알려지지 않았습니다. 우리 그룹은 수학적 모델링을 사용하여 폐결핵에 따른 CPA 부담을 추정했습니다.(2) CPA의 치료는 6~12개월 동안 경구용 이트라코나졸을 사용하는 것입니다. 경구용 이트라코나졸은 지지요법에 비해 CPA에서 더 나은 임상 결과를 나타냅니다. 장기간 치료를 위해 6개월과 12개월의 경구용 이트라코나졸을 비교한 최근 연구에서는 장기간 치료를 통해 CPA 재발을 줄이고 임상 결과를 개선한 것으로 나타났습니다.(3) 그러나 이트라코나졸의 장기간 투여는 약물 내성 Aspergillus fumigatus의 출현 및 치료 관련 부작용을 유발할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 분무형 암포테리신 B는 CPA를 1차 치료법으로 치료하는 데 있어 경구용 이트라코나졸보다 비열등한 것으로 나타났습니다. 그러나 연구 규모는 작았고 단순 누룩종 환자가 포함되었으며 7일 동안 분무된 암포테리신 B를 사용했습니다.(8) 효과가 있으려면 흡입약물이 치료 수준에 도달할 수 있는 충분한 양으로 전달되어야 합니다. A.fumigatus에 대한 암포테리신 B의 최소 억제 농도는 0.5mg/L입니다.(9) 한 연구에서 30mg의 암포테리신 B 데옥시콜레이트를 분무하면 기관지폐포 세척액에서 평균 농도가 0.68mg/L에 도달했습니다.(10) 특히, 분무 후 암포테리신 B의 혈청 수준은 전신 투여 후보다 20배 적으며 더 안전합니다.(11) 또한, 분무된 암포테리신 B에는 용량-반응 관계가 있으며, 분무에 사용된 용량이 높을수록 폐 조직에서 달성되는 수준도 높아집니다. 분무된 암포테리신 B는 침습성 아스페르길루스증을 예방하기 위해 폐 이식 수혜자에게 사용되었습니다.(12) 또한, 최근 두 가지 연구에 따르면 유지 요법으로 분무된 암포테리신 B를 사용하면 ABPA 재발률이 감소하고 악화까지의 시간이 길어지는 것으로 나타났습니다. 우리는 유지 요법으로 흡입된 암포테리신 B가 CPA 재발을 줄이고 재발 시간을 연장할 수 있다고 믿습니다. 본 연구에서는 12개월 동안 경구 항진균제 치료를 받은 임상적으로 안정적인 CPA 환자의 유지 요법으로 분무된 암포테리신 B를 평가할 계획입니다.

목표 12개월 동안 항진균 치료를 받은 CPA 피험자에서 유지 요법으로 분무된 암포테리신 B 데옥시콜레이트와 분무된 일반 식염수의 임상 결과를 비교합니다.