Eine Studie zum Vergleich von vernebeltem Amphotericin B und vernebelter normaler Kochsalzlösung als Erhaltungstherapie bei zunehmender Zeit bis zum Rückfall bei Patienten mit chronischer pulmonaler Aspergillose, die 12 Monate lang mit oralem Itraconazol behandelt wurden (NAB-CPA)

Aspergillus ist ein allgegenwärtiger Pilz, der abhängig von der Immunität des Wirts und der Immunantwort ein Spektrum menschlicher Lungenerkrankungen verursacht. Bei Patienten mit offensichtlicher Immunschwäche kann Aspergillus spp. verursacht eine invasive Lungenaspergillose. Bei immunkompetenten Personen mit strukturell geschädigter Lunge Aspergillus spp. verursacht chronische Lungenaspergillose. Andererseits erschwerte die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) den Krankheitsverlauf von Asthmatikern und Mukoviszidose aufgrund einer Hyperimmunreaktion des Wirts gegen die die Atemwege besiedelnden Pilze.

Chronische pulmonale Aspergillose (CPA) stellt eine erhebliche globale Belastung dar, wird jedoch als Aspergillus-bedingte chronische Lungenerkrankung kaum gemeldet. CPA ist eine chronisch fortschreitende Lungenerkrankung, die eine Fünf-Jahres-Mortalität von über 50 % aufweist. CPA stellt weltweit eine erhebliche Belastung dar, da weltweit mehr als eine Million Menschen von CPA betroffen sind.(1) Allein in Indien erkranken jedes Jahr mehr als 100.000 Menschen an CPA.(2)(10) CPA tritt hauptsächlich bei Patienten mit vorbestehender struktureller Lungenerkrankung auf, einschließlich postpulmonaler Tuberkulose-Lungenerkrankung (PTBLD), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und anderen. Nach unserer Erfahrung ist PTBLD der häufigste Risikofaktor für CPA.(3-5) Obwohl die Behandlung von Lungentuberkulose sehr wirksam ist, bleiben in fast 25–30 % der Fälle Spätfolgen der Krankheit zurück, darunter Karies, Parenchymfibrose und andere. Patienten mit Spätfolgen haben nicht nur ein höheres Risiko für ein erneutes Auftreten der Tuberkulose, sondern sind auch anfällig für eine Kolonisierung mit Aspergillus fumigatus. Schätzungen zufolge entwickelt sich bei etwa 20–25 % der behandelten Lungentuberkulose eine CPA mit verbleibendem Hohlraum. Leider ist die Anerkennung von CPA bei Ärzten und sogar bei Lungenärzten gering. Patienten mit wiederkehrendem Husten, Hämoptyse, Fieber oder Gewichtsverlust und einer negativen Sputumuntersuchung auf AFB oder Xpert MTB/Rif werden als Abstrich-negative Lungentuberkulose gekennzeichnet. Tatsächlich werden fast 50 % der Patienten mit CPA fälschlicherweise als Lungentuberkulose diagnostiziert und erhalten aufgrund der Ähnlichkeiten im Erscheinungsbild der beiden Erkrankungen eine empirische Anti-TB-Therapie. Unbehandelte CPA ist tödlich mit einer Fünf-Jahres-Mortalität von 30–80 %.(6) Dies hat klinische Auswirkungen, da diese Patienten mit CPA von Antimykotika profitieren würden. Während die tatsächliche Belastung durch CPA bei behandelten Tuberkulosepatienten nicht bekannt ist, schätzt ein mathematisches Modell, dass jährlich etwa 0,14 Millionen Fälle betroffen sind.(6) Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bei einer Schätzung der CPA-Mortalität von 15 % pro Jahr die 5-Jahres-Belastung durch CPA etwa 290.147 Fälle beträgt, mit einer 5-Jahres-Prävalenzrate von 24 pro 100.000.

Die Diagnose einer CPA basiert auf der Konstellation klinischer Symptome (leichtes Fieber, Gewichtsverlust, Anorexie, Unwohlsein, Husten mit Auswurf, wiederkehrende Hämoptyse, Müdigkeit, Brustschmerzen und Atemnot, seit mindestens drei Monaten), die anhaltend oder fortschreitend sind radiologische Merkmale (eine oder mehrere Höhlen mit oder ohne Pilzballen, Fibrose, perikavitäre Infiltrate, Konsolidierung, Knötchen und Pleuraverdickung) und das Vorhandensein entweder direkter (positiver Sputum oder bronchoalveoläre Lavageflüssigkeitskultur [BALF]) oder indirekter Werte (erhöhtes Serum oder BALF). Galactomannan-Index oder Aspergillus fumigatus-spezifische Präzipitine [oder IgG]-Antikörper im Serum) Hinweise auf eine Aspergillus-Infektion.(1, 4, 5, 7) Von den verfügbaren diagnostischen Modalitäten ist die Serologie die zuverlässigste Komponente des CPA-Diagnosewegs. Derzeit gilt die Bestimmung von A.fumigatus-spezifischem IgG mittels Enzymimmunoassay (Phadia, Immulite und andere) als der empfindlichste Test bei der Diagnose von CPA. In einer aktuellen Studie, bei der ein Grenzwert von 27 mg A/L verwendet wurde, betrug die Sensitivität von A. fumigatus-spezifischem IgG bei der Diagnose von CPA etwa 91,3 %.(5) Die Prävalenz von CPA in Indien bei Probanden ist nicht bekannt. Unsere Gruppe hat die Belastung durch CPA nach Lungentuberkulose mithilfe einer mathematischen Modellierung abgeschätzt.(2) Die Behandlung von CPA erfolgt mit oralem Itraconazol über 6–12 Monate. Orales Itraconazol führt bei CPA zu besseren klinischen Ergebnissen im Vergleich zur unterstützenden Behandlung. Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der eine 6-monatige mit einer 12-monatigen oralen Itraconazol-Behandlung bei längerer Behandlungsdauer verglichen wurde, ergab, dass eine längere Dauer die CPA-Rückfälle reduzierte und die klinischen Ergebnisse verbesserte.(3) Eine längere Behandlungsdauer mit Itraconazol könnte jedoch zum Auftreten arzneimittelresistenter Aspergillus fumigatus und therapiebedingter unerwünschter Ereignisse führen. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass vernebeltes Amphotericin B dem oralen Itraconazol bei der Behandlung von CPA als Primärtherapie nicht unterlegen ist. Allerdings war die Studie klein und umfasste Patienten mit einfachem Aspergillom, die 7 Tage lang vernebeltes Amphotericin B verwendeten.(8) Um wirksam zu sein, muss ein inhaliertes Medikament in ausreichender Menge verabreicht werden, um therapeutische Werte zu erreichen. Die minimale Hemmkonzentration von Amphotericin B für A.fumigatus beträgt 0,5 mg/L.(9) In einer Studie erreichte die Vernebelung von 30 mg Amphotericin-B-Desoxycholat eine mittlere Konzentration von 0,68 mg/L in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit.(10) Bemerkenswert ist, dass die Serumspiegel von Amphotericin B nach der Vernebelung 20-mal niedriger sind als nach systemischer Verabreichung und somit sicherer sind.(11) Darüber hinaus besteht bei vernebeltem Amphotericin B eine Dosis-Wirkungs-Beziehung: Je höher die zur Vernebelung verwendete Dosis, desto höher sind die im Lungengewebe erreichten Konzentrationen. Vernebeltes Amphotericin B wurde bei Empfängern von Lungentransplantaten eingesetzt, um einer invasiven Aspergillose vorzubeugen.(12) Außerdem haben zwei aktuelle Studien gezeigt, dass die Verwendung von vernebeltem Amphotericin B als Erhaltungstherapie zu einer Verringerung der ABPA-Rückfallraten und einer längeren Zeit bis zur Exazerbation führte. Wir glauben, dass inhaliertes Amphotericin B als Erhaltungstherapie CPA-Rückfälle reduzieren und die Zeit bis zum Rückfall verlängern könnte. In dieser Studie planen wir, vernebeltes Amphotericin B als Erhaltungstherapie bei klinisch stabilen CPA-Patienten zu bewerten, die 12 Monate lang mit einer oralen Antimykotikatherapie behandelt wurden.

ZIELE Vergleich der klinischen Ergebnisse von vernebeltem Amphotericin-B-Desoxycholat mit vernebelter normaler Kochsalzlösung als Erhaltungstherapie bei CPA-Patienten, die 12 Monate lang mit einer antimykotischen Therapie behandelt wurden