En studie för att jämföra nebuliserad amfotericin B och nebuliserad normal saltlösning som underhåll för att öka tiden till återfall hos patienter med kronisk lungaspergillos som behandlats med 12 månaders oral itrakonazol (NAB-CPA)

Aspergillus är en allestädes närvarande svamp som orsakar ett spektrum av mänskliga lungsjukdomar beroende på värdens immunitet och immunsvaret. Hos dem med uppenbar immunbrist, Aspergillus spp. orsakar invasiv pulmonell aspergillos. Hos immunkompetenta individer med strukturellt skadade lungor Aspergillus spp. orsakar kronisk lungaspergillos. Å andra sidan komplicerade allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA) sjukdomsförloppet hos astmatiker och cystisk fibros på grund av en hyperimmun respons som uppstår av värden mot svamparna som koloniserar luftvägarna.

Kronisk pulmonell aspergillos (CPA) har en betydande global börda, men ändå underrapporterad aspergillusrelaterad kronisk lungsjukdom. CPA är en kronisk progressiv lungsjukdom som har en femårig dödlighet på över 50 %. CPA har en betydande global börda med mer än en miljon individer som drabbas av CPA globalt.(1) Bara i Indien drabbas mer än 100 000 individer av CPA årligen.(2)(10) CPA förekommer främst hos patienter med redan existerande strukturell lungsjukdom, inklusive postpulmonell tuberkulos lungsjukdom (PTBLD), kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och andra. Enligt vår erfarenhet är PTBLD den vanligaste riskfaktorn för CPA.(3-5) Även om behandlingen av lung-TB är mycket effektiv, kvarstår nästan 25-30 % av fallen med följdsjukdomar, inklusive hålrum, parenkymal fibros och andra. Patienter med följdsjukdomar löper inte bara högre risk för återfall av TB utan är också benägna att kolonisera med Aspergillus fumigatus. Det har uppskattats att CPA utvecklas i cirka 20-25 % av den behandlade lungtuberkulosen med kvarvarande kavitet. Tyvärr är erkännandet av CPA dåligt bland läkare och till och med lungläkare. Patienter med återkommande hosta, hemoptys, feber eller viktminskning och negativ sputumundersökning för AFB eller Xpert MTB/Rif märks som utstryksnegativ lungtuberkulos. Faktum är att nästan 50 % av patienterna med CPA är feldiagnostiserade som lung-TB och får empirisk anti-TB-terapi på grund av likheterna i presentationen av de två sjukdomarna. Obehandlad CPA är dödlig med en femårig dödlighet på 30-80%.(6) Detta har kliniska implikationer eftersom dessa patienter med CPA skulle dra nytta av svampdödande medel. Även om den faktiska bördan av CPA bland behandlade TB-patienter inte är känd, uppskattade en matematisk modell att cirka 0,14 miljoner fall drabbas årligen.(6) Vidare visades det att om dödligheten av CPA uppskattas till 15 % årligen, är 5-årsbördan för CPA cirka 290 147 fall med en 5-års prevalens på 24 per 100 000.

Diagnosen CPA baseras på konstellationen av kliniska symtom (låggradig feber, viktminskning, anorexi, sjukdomskänsla, hosta med upphostning, återkommande hemoptys, trötthet, bröstsmärtor och dyspné, i minst tre månader), ihållande eller progressiv radiologiska egenskaper (en eller flera håligheter med eller utan svampkula, fibros, perikavitära infiltrat, konsolidering, knölar och pleural förtjockning) och närvaron av antingen direkt (positiv sputum eller bronkoalveolär sköljvätska [BALF] kultur) eller indirekt (förhöjt serum eller BALF) galaktomannanindex eller Aspergillus fumigatus-specifika precipitiner [eller IgG] antikroppar i serum) bevis på Aspergillus-infektion.(1, 4, 5, 7) Av de tillgängliga diagnostiska modaliteterna är serologi den mest tillförlitliga komponenten i CPA-diagnostikvägen. För närvarande anses uppskattningen av A.fumigatus-specifikt IgG genom enzymimmunoanalys (Phadia, Immulite och andra) vara det mest känsliga testet vid diagnos av CPA. I en nyligen genomförd studie, med en cut-off på 27 mgA/L, var känsligheten för A.fumigatus-specifikt IgG vid diagnosen CPA cirka 91,3%.(5) Prevalensen av CPA i Indien hos ämnen som inte är känd. Vår grupp har uppskattat bördan av CPA efter lung-TB med hjälp av en matematisk modellering.(2) Behandlingen av CPA är med oral itrakonazol i 6-12 månader. Oralt itrakonazol ger bättre kliniska resultat vid CPA jämfört med stödjande vård. En nyligen genomförd studie som jämförde 6 månader med 12 månaders oral itrakonazol för längre behandlingstid visade att längre varaktighet minskade CPA-återfall och förbättrade kliniska resultat.(3) Längre behandling med itrakonazol kan dock orsaka uppkomst av läkemedelsresistent Aspergillus fumigatus och behandlingsrelaterad biverkning. En nyligen genomförd studie fann att nebuliserat amfotericin B inte är sämre än oralt itrakonazol för behandling av CPA som primär terapi. Studien var dock liten och inkluderade patienter med enkelt aspergilloma och använde nebuliserat amfotericin B i 7 dagar.(8) För att vara effektivt bör ett inhalerat läkemedel tillföras i tillräcklig mängd för att uppnå terapeutiska nivåer. Den lägsta hämmande koncentrationen av amfotericin B för A.fumigatus är 0,5 mg/L.(9) I en studie uppnådde nebulisering av 30 mg amfotericin B-deoxicholat en medelkoncentration på 0,68 mg/L i den bronkoalveolära sköljvätskan.(10) Noterbart är att serumnivåerna av amfotericin B efter nebulisering är 20 gånger lägre än efter systemisk administrering och är säkrare.(11) Vidare finns det ett dos-responssamband med nebuliserat amfotericin B, ju högre dos som används för nebulisering, desto högre är de nivåer som uppnås i lungvävnaden. Nebuliserat amfotericin B har använts hos lungtransplanterade för att förhindra invasiv aspergillos.(12) Två nya studier har också visat att användning av nebuliserat amfotericin B som underhållsbehandling ledde till en minskning av återfallsfrekvensen av ABPA och förlängd tid till exacerbation. Vi tror att inhalerad amfotericin B som underhållsbehandling kan minska CPA-återfall och förlänga tiden till återfall. I denna studie planerar vi att utvärdera nebuliserat amfotericin B som underhållsbehandling hos kliniskt stabila CPA-patienter som behandlats med 12 månaders oral antimykotisk behandling.

SYFTEN Att jämföra de kliniska resultaten av nebuliserat amfotericin B-deoxicholat mot nebuliserat normal koksaltlösning som underhållsbehandling hos CPA-patienter som behandlats med 12 månaders antimykotisk terapi