Un essai visant à comparer l'amphotéricine B nébulisée et la solution saline normale nébulisée comme entretien pour augmenter le temps de rechute chez les patients atteints d'aspergillose pulmonaire chronique traités avec 12 mois d'itraconazole oral (NAB-CPA)

Aspergillus est un champignon omniprésent qui provoque un éventail de maladies pulmonaires humaines en fonction de l'immunité de l'hôte et de la réponse immunitaire. Chez les personnes présentant un déficit immunitaire manifeste, Aspergillus spp. provoque une aspergillose pulmonaire invasive. Chez les individus immunocompétents présentant des poumons structurellement endommagés, Aspergillus spp. provoque une aspergillose pulmonaire chronique. D’autre part, l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) complique l’évolution de la maladie des asthmatiques et de la mucoviscidose en raison d’une réponse hyperimmune montée par l’hôte contre les champignons colonisant les voies respiratoires.

L'aspergillose pulmonaire chronique (APC) représente un fardeau mondial important, mais une maladie pulmonaire chronique liée à l'aspergille est sous-déclarée. L'APC est une maladie pulmonaire chronique évolutive qui entraîne une mortalité sur cinq ans de plus de 50 %. L'ACP représente un fardeau mondial important, puisque plus d'un million de personnes sont touchées par l'ACP dans le monde.(1) Rien qu'en Inde, plus de 100 000 personnes sont atteintes de CPA chaque année.(2)(10) L'APC survient principalement chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire structurelle préexistante, notamment la maladie pulmonaire tuberculeuse post-pulmonaire (PTBLD), la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et autres. D'après notre expérience, le PTBLD est le facteur de risque le plus courant d'APC.(3-5) Bien que le traitement de la tuberculose pulmonaire soit très efficace, près de 25 à 30 % des cas présentent des séquelles de la maladie, notamment des caries, une fibrose parenchymateuse et autres. Les patients présentant des séquelles courent non seulement un risque plus élevé de récidive de la tuberculose, mais sont également sujets à une colonisation par Aspergillus fumigatus. Il a été estimé que l'APC se développe dans environ 20 à 25 % des cas de tuberculose pulmonaire traitée avec cavité résiduelle. Malheureusement, la reconnaissance de la CPA est faible parmi les médecins et même les pneumologues. Les patients présentant une toux récurrente, une hémoptysie, de la fièvre ou une perte de poids et un examen des crachats négatif pour les BAAR ou Xpert MTB/Rif sont étiquetés comme tuberculose pulmonaire à frottis négatif. En fait, près de 50 % des patients atteints d’APC sont diagnostiqués à tort comme une tuberculose pulmonaire et reçoivent un traitement antituberculeux empirique en raison des similitudes dans la présentation des deux troubles. L'ACP non traitée est mortelle avec une mortalité sur cinq ans de 30 à 80 %.(6) Cela a des implications cliniques puisque ces patients atteints d’APC bénéficieraient d’agents antifongiques. Bien que le fardeau réel de l'APC chez les patients tuberculeux traités ne soit pas connu, un modèle mathématique estime qu'environ 0,14 million de cas sont touchés chaque année.(6) En outre, il a été démontré que si la mortalité due à l'APC est estimée à 15 % par an, le fardeau de l'APC sur cinq ans est d'environ 290 147 cas avec un taux de prévalence sur cinq ans de 24 pour 100 000.

Le diagnostic d'APC repose sur l'ensemble des symptômes cliniques (fièvre légère, perte de poids, anorexie, malaise, toux avec expectoration, hémoptysie récurrente, fatigue, douleurs thoraciques et dyspnée, depuis au moins trois mois), persistants ou progressifs. caractéristiques radiologiques (une ou plusieurs cavités avec ou sans boule fongique, fibrose, infiltrats péricavitaires, consolidation, nodules et épaississement pleural) et présence soit directe (culture positive des crachats ou du liquide de lavage broncho-alvéolaire [BALF]) ou indirecte (augmentation du sérum ou du BALF indice de galactomannane ou précipitines spécifiques d'Aspergillus fumigatus [ou anticorps IgG] dans le sérum) preuve d'une infection à Aspergillus.(1, 4, 5, 7) Parmi les modalités de diagnostic disponibles, la sérologie est l'élément le plus fiable du parcours diagnostique de l'APC. Actuellement, l'estimation des IgG spécifiques d'A.fumigatus par dosage immunoenzymatique (Phadia, Immulite et autres) est considérée comme le test le plus sensible pour le diagnostic de l'APC. Dans une étude récente, utilisant un seuil de 27 mgA/L, la sensibilité des IgG spécifiques d'A.fumigatus dans le diagnostic de l'APC était d'environ 91,3 %(5). La prévalence du CPA en Inde chez les sujets n'est pas connue. Notre groupe a estimé le fardeau de l'APC suite à une tuberculose pulmonaire à l'aide d'une modélisation mathématique.(2) Le traitement de l'APC repose sur l'itraconazole oral pendant 6 à 12 mois. L'itraconazole oral entraîne de meilleurs résultats cliniques en matière d'APC par rapport aux soins de soutien. Une étude récente comparant 6 mois à 12 mois d'itraconazole oral pour un traitement de plus longue durée a révélé une réduction des rechutes d'APC et une amélioration des résultats cliniques.(3) Cependant, une durée plus longue du traitement par l'itraconazole pourrait provoquer l'émergence d'Aspergillus fumigatus résistant aux médicaments et des événements indésirables liés au traitement. Une étude récente a révélé que l'amphotéricine B nébulisée n'était pas inférieure à l'itraconazole oral pour traiter l'ACP comme traitement primaire. Cependant, l'étude était de petite taille et incluait des patients atteints d'aspergillome simple et utilisant de l'amphotéricine B en nébulisation pendant 7 jours.(8) Pour être efficace, un médicament inhalé doit être administré en quantité suffisante pour atteindre des niveaux thérapeutiques. La concentration minimale inhibitrice d'amphotéricine B pour A.fumigatus est de 0,5 mg/L.(9) Dans une étude, la nébulisation de 30 mg de désoxycholate d’amphotéricine B a atteint une concentration moyenne de 0,68 mg/L dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire.(10) Notamment, les taux sériques d’amphotéricine B après nébulisation sont 20 fois inférieurs à ceux après administration systémique et sont plus sûrs.(11) De plus, il existe une relation dose-réponse avec l’amphotéricine B nébulisée : plus la dose utilisée pour la nébulisation est élevée, plus les niveaux atteints dans le tissu pulmonaire sont élevés. L'amphotéricine B nébulisée a été utilisée chez les receveurs de transplantation pulmonaire pour prévenir l'aspergillose invasive.(12) En outre, deux études récentes ont démontré que l'utilisation d'amphotéricine B nébulisée comme traitement d'entretien entraînait une réduction des taux de rechute d'ABPA et un délai prolongé jusqu'à l'exacerbation. Nous pensons que l'amphotéricine B inhalée en tant que traitement d'entretien pourrait réduire les rechutes de CPA et prolonger le temps de rechute. Dans cette étude, nous prévoyons d'évaluer l'amphotéricine B nébulisée comme traitement d'entretien chez les patients CPA cliniquement stables traités avec 12 mois de traitement antifongique oral.

OBJECTIFS Comparer les résultats cliniques du désoxycholate d'amphotéricine B nébulisé par rapport à une solution saline normale nébulisée comme traitement d'entretien chez les sujets CPA traités avec 12 mois de traitement antifongique