Pokus o srovnání nebulizovaného amfotericinu B a nebulizovaného normálního fyziologického roztoku jako udržovací prodlužující se doba do relapsu u pacientů s chronickou plicní aspergilózou léčených 12 měsíců perorálním itrakonazolem (NAB-CPA)

Aspergillus je všudypřítomná houba, která způsobuje spektrum lidských plicních onemocnění v závislosti na imunitě hostitele a imunitní odpovědi. U pacientů se zjevnou imunodeficiencí, Aspergillus spp. způsobuje invazivní plicní aspergilózu. U imunokompetentních jedinců se strukturálně poškozenými plícemi Aspergillus spp. způsobuje chronickou plicní aspergilózu. Na druhé straně alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) komplikovala průběh onemocnění astmatiků a cystickou fibrózu v důsledku hyperimunní odpovědi hostitele proti houbám kolonizujícím dýchací cesty.

Chronická plicní aspergilóza (CPA) představuje významnou globální zátěž, avšak nedostatečně hlášené chronické onemocnění plic související s aspergilem. CPA je chronické progresivní onemocnění plic, které má pětiletou mortalitu přes 50 %. CPA má významnou globální zátěž, protože CPA je celosvětově postiženo více než milionem jednotlivců.(1) Jen v Indii je ročně CPA postiženo více než 100 000 jedinců.(2)(10) CPA se vyskytuje především u pacientů s již existujícím strukturálním plicním onemocněním, včetně postpulmonální tuberkulózní plicní choroby (PTBLD), chronické obstrukční plicní nemoci (COPD) a dalších. Podle našich zkušeností je PTBLD nejčastějším rizikovým faktorem CPA.(3-5) Zatímco léčba plicní TBC je vysoce účinná, téměř 25–30 % případů zůstává s následky onemocnění včetně dutin, parenchymální fibrózy a dalších. Pacienti s následky jsou nejen vystaveni vyššímu riziku recidivy TBC, ale jsou také náchylní ke kolonizaci Aspergillus fumigatus. Odhaduje se, že CPA se vyvine u přibližně 20-25 % léčené plicní tuberkulózy se zbytkovou dutinou. Bohužel, uznání CPA je mezi lékaři a dokonce i plicními lékaři nedostatečné. Pacienti s recidivujícím kašlem, hemoptýzou, horečkou nebo úbytkem hmotnosti a negativním vyšetřením sputa na AFB nebo Xpert MTB/Rif jsou označeni jako plicní tuberkulóza s negativním stěrem. Ve skutečnosti je téměř 50 % pacientů s CPA chybně diagnostikováno jako plicní TBC a dostávají empirickou léčbu proti TBC kvůli podobnosti v prezentaci těchto dvou poruch. Neléčená CPA je smrtelná s pětiletou mortalitou 30–80 %.(6) To má klinické důsledky, protože tito pacienti s CPA by měli prospěch z antimykotik. Zatímco skutečná zátěž CPA mezi léčenými pacienty s TBC není známa, matematický model odhaduje, že je ročně postiženo přibližně 0,14 milionu případů.(6) Dále se ukázalo, že pokud se úmrtnost CPA odhaduje na 15 % ročně, 5letá zátěž CPA je asi 290 147 případů s pětiletou prevalencí 24 na 100 000.

Diagnóza CPA je založena na konstelaci klinických příznaků (horečka nízkého stupně, úbytek hmotnosti, nechutenství, malátnost, kašel s vykašláváním, recidivující hemoptýza, únava, bolest na hrudi a dušnost po dobu nejméně tří měsíců), přetrvávající nebo progresivní radiologické znaky (jedna nebo více dutin s plísňovou kuličkou nebo bez ní, fibróza, perikavitární infiltráty, konsolidace, uzliny a pleurální ztluštění) a přítomnost buď přímé (pozitivní sputum nebo kultivace bronchoalveolární tekutiny [BALF]) nebo nepřímé (zvýšené sérum nebo BALF galaktomannanový index nebo Aspergillus fumigatus-specifické precipitiny [nebo IgG] protilátky v séru) důkaz infekce Aspergillus.(1, 4, 5, 7) Z dostupných diagnostických modalit je sérologie nejspolehlivější složkou diagnostické cesty CPA. V současné době se za nejcitlivější test v diagnostice CPA považuje stanovení IgG specifického pro A.fumigatus pomocí enzymové imunoanalýzy (Phadia, Immulite a další). V nedávné studii s použitím cut-off 27 mgA/L byla senzitivita IgG specifického pro A.fumigatus v diagnóze CPA asi 91,3 %.(5) Prevalence CPA v Indii u subjektů není známa. Naše skupina odhadla zátěž CPA po plicní TBC pomocí matematického modelování.(2) Léčba CPA je perorálním itrakonazolem po dobu 6-12 měsíců. Perorální itrakonazol vede k lepším klinickým výsledkům u CPA ve srovnání s podpůrnou péčí. Nedávná studie porovnávající 6měsíční s 12měsíčním perorálním itrakonazolem pro dlouhodobější léčbu zjistila, že delší trvání snižuje relaps CPA a zlepšuje klinické výsledky.(3) Delší trvání itrakonazolu by však mohlo způsobit vznik léku rezistentního Aspergillus fumigatus a nežádoucí účinky související s léčbou. Nedávná studie zjistila, že nebulizovaný amfotericin B není horší než perorální itrakonazol pro léčbu CPA jako primární terapii. Studie však byla malá a zahrnovala pacienty s jednoduchým aspergilomem a užívala nebulizovaný amfotericin B po dobu 7 dnů.(8). Aby byl inhalovaný lék účinný, měl by být podáván v dostatečném množství k dosažení terapeutických hladin. Minimální inhibiční koncentrace amfotericinu B pro A.fumigatus je 0,5 mg/l.(9) V jedné studii bylo nebulizací 30 mg deoxycholátu amfotericinu B dosaženo průměrné koncentrace 0,68 mg/l v tekutině bronchoalveolární laváže.(10). Pozoruhodné je, že sérové ​​hladiny amfotericinu B po nebulizaci jsou 20krát nižší než po systémovém podání a jsou bezpečnější.(11) Dále existuje vztah dávka-odpověď u nebulizovaného amfotericinu B, čím vyšší je dávka použitá pro nebulizaci, tím vyšší jsou hladiny dosažené v plicní tkáni. Nebulizovaný amfotericin B byl použit u příjemců transplantovaných plic k prevenci invazivní aspergilózy.(12) Dvě nedávné studie také prokázaly, že použití nebulizovaného amfotericinu B jako udržovací terapie vedlo ke snížení počtu relapsů ABPA a prodloužení doby do exacerbace. Domníváme se, že inhalační amfotericin B jako udržovací léčba by mohla snížit relaps CPA a prodloužit dobu do relapsu. V této studii plánujeme vyhodnotit nebulizovaný amfotericin B jako udržovací terapii u klinicky stabilních pacientů s CPA léčených 12měsíční perorální antimykotik.

CÍLE Porovnat klinické výsledky nebulizovaného deoxycholátu amfotericinu B s nebulizovaným normálním fyziologickým roztokem jako udržovací terapií u pacientů s CPA léčených 12měsíční antimykotickou terapií