Исследование по сравнению распыляемого амфотерицина B и распыляемого физиологического раствора в качестве поддерживающего средства для увеличения времени до рецидива у пациентов с хроническим легочным аспергиллезом, получавших пероральный итраконазол в течение 12 месяцев. (NAB-CPA)

Aspergillus — повсеместно распространенный гриб, вызывающий целый ряд легочных заболеваний человека в зависимости от иммунитета хозяина и иммунного ответа. У лиц с явным иммунодефицитом Aspergillus spp. вызывает инвазивный аспергиллез легких. У иммунокомпетентных лиц со структурно поврежденными легкими Aspergillus spp. вызывает хронический аспергиллез легких. С другой стороны, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) осложняет течение заболевания астматиков и муковисцидоза из-за гипериммунного ответа хозяина на грибы, колонизирующие дыхательные пути.

Хронический легочный аспергиллез (ХЛА) имеет значительное глобальное бремя, однако о хронических заболеваниях легких, связанных с аспергиллезом, сообщается недостаточно. CPA — хроническое прогрессирующее заболевание легких, пятилетняя смертность которого превышает 50%. CPA несет в себе значительное глобальное бремя: более миллиона человек во всем мире страдают от CPA.(1) Только в Индии ежегодно более 100 000 человек страдают от CPA.(2)(10) CPA возникает преимущественно у пациентов с ранее существовавшими структурными заболеваниями легких, включая постпульмональное туберкулезное заболевание легких (ПТБЛ), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и другие. По нашему опыту, PTBLD является наиболее распространенным фактором риска CPA (3-5). Несмотря на высокую эффективность лечения туберкулеза легких, почти в 25-30% случаев остаются последствия заболевания, в том числе кариес, паренхиматозный фиброз и другие. Пациенты с последствиями не только подвергаются более высокому риску рецидива туберкулеза, но также склонны к колонизации Aspergillus fumigatus. Подсчитано, что ХПА развивается примерно у 20-25% больных туберкулезом легких с остаточной полостью. К сожалению, признание CPA среди врачей и даже врачей-пульмонологов оставляет желать лучшего. Пациентов с рецидивирующим кашлем, кровохарканьем, лихорадкой или потерей веса и отрицательным результатом исследования мокроты на КУБ или Xpert MTB/Rif относят к туберкулезу легких с отрицательным мазком. Фактически, почти 50% пациентов с ХПА ошибочно диагностируются как туберкулез легких и получают эмпирическую противотуберкулезную терапию из-за сходства проявлений этих двух заболеваний. Без лечения CPA приводит к летальному исходу, пятилетняя смертность составляет 30–80 % (6). Это имеет клиническое значение, поскольку этим пациентам с CPA противогрибковые препараты будут полезны. Хотя фактическое бремя CPA среди пролеченных больных туберкулезом неизвестно, по оценкам математической модели, ежегодно заболевают примерно 0,14 миллиона случаев (6). Кроме того, было показано, что если смертность от CPA оценивается в 15% в год, то 5-летнее бремя CPA составляет около 290 147 случаев с 5-летней распространенностью 24 на 100 000.

Диагноз CPA основывается на совокупности клинических симптомов (субфебрильная температура, потеря массы тела, анорексия, недомогание, кашель с мокротой, рецидивирующее кровохарканье, утомляемость, боль в груди и одышка в течение не менее трех месяцев), персистирующих или прогрессирующих. рентгенологические признаки (одна или несколько полостей с грибковым шариком или без него, фиброз, перикавитарные инфильтраты, консолидация, узелки и утолщение плевры) и наличие либо прямых (положительный результат в мокроте или посеве из бронхоальвеолярного лаважа [ЖБАЛ]), либо непрямых (повышение уровня сыворотки или ЖБАЛ). индекс галактоманнана или антитела, специфичные к Aspergillus fumigatus [или IgG] в сыворотке), свидетельствующие об инфекции Aspergillus.(1, 4, 5, 7) Из доступных диагностических методов серология является наиболее надежным компонентом диагностического пути CPA. В настоящее время наиболее чувствительным тестом в диагностике ХПА считается определение специфичных к A.fumigatus IgG методом иммуноферментного анализа (Phadia, Immulite и др.). В недавнем исследовании с использованием порогового уровня 27 мгА/л чувствительность IgG, специфичного к A.fumigatus, при диагностике ХПА составила около 91,3% (5). Распространенность CPA в Индии у субъектов неизвестна. Наша группа оценила бремя CPA после легочного туберкулеза с помощью математического моделирования.(2) Лечение CPA проводится пероральным итраконазолом в течение 6–12 месяцев. Пероральный прием итраконазола приводит к лучшим клиническим результатам при CPA по сравнению с поддерживающей терапией. Недавнее исследование, сравнивающее 6-месячный и 12-месячный прием перорального итраконазола при более длительном лечении, показало, что более продолжительное лечение снижает рецидивы ХПА и улучшает клинические результаты. (3) Однако более длительный прием итраконазола может привести к появлению устойчивых к лекарственному средству Aspergillus fumigatus и нежелательным явлениям, связанным с терапией. Недавнее исследование показало, что распыляемый амфотерицин B не уступает пероральному итраконазолу при лечении CPA в качестве основной терапии. Однако исследование было небольшим и включало пациентов с простой аспергилломой, которые использовали распыляемый амфотерицин B в течение 7 дней (8). Чтобы быть эффективным, ингаляционное лекарство должно вводиться в количестве, достаточном для достижения терапевтического уровня. Минимальная ингибирующая концентрация амфотерицина B для A.fumigatus составляет 0,5 мг/л (9). В одном исследовании распыление 30 мг дезоксихолата амфотерицина В позволило достичь средней концентрации 0,68 мг/л в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (10). Примечательно, что уровни амфотерицина B в сыворотке после распыления в 20 раз ниже, чем после системного введения, и он безопаснее (11). Кроме того, существует зависимость «доза-реакция» при распылении амфотерицина В: чем выше доза, используемая для распыления, тем выше достигаются уровни в легочной ткани. Распыленный амфотерицин B использовался у реципиентов трансплантатов легких для предотвращения инвазивного аспергиллеза. (12) Кроме того, два недавних исследования показали, что использование небулайзерного амфотерицина В в качестве поддерживающей терапии привело к снижению частоты рецидивов АБЛА и увеличению времени до обострения. Мы считаем, что ингаляционный амфотерицин B в качестве поддерживающей терапии может уменьшить рецидив CPA и продлить время до рецидива. В этом исследовании мы планируем оценить распыляемый амфотерицин B в качестве поддерживающей терапии у клинически стабильных пациентов с ХПА, получающих 12-месячную пероральную противогрибковую терапию.

ЦЕЛИ Сравнить клинические результаты применения небулайзерного дезоксихолата амфотерицина B по сравнению с небулайзерным физиологическим раствором в качестве поддерживающей терапии у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, получавших противогрибковую терапию в течение 12 месяцев.