再発または難治性の CD19 陽性 B 細胞急性リンパ性白血病患者の治療のためのヒト化 CD19 特異的 CAR T 細胞

包含基準:

• 参加者の文書化されたインフォームドコンセント

• 診断用腫瘍生検からのアーカイブ組織の使用を許可する合意。

  • 利用できない場合は、研究主任研究者 (PI) の承認があれば例外が認められる場合があります。
  • 注: 英語を話せない研究参加者の場合、シティ・オブ・ホープ (COH) 認定通訳者/翻訳者による短い形式の同意書を使用して、スクリーニングおよび白血球除去療法を進めることができます。その間、翻訳された完全な同意書の要求が処理されます。 ただし、研究参加者は、翻訳された完全な同意書に署名した後にのみ、リンパ球除去と T 細胞注入を続行できます。
• 年齢：18歳以上
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) 0-2 / カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70

• 組織学的にCD19+と確認された再発/難治性ALLで、少なくとも2種類の治療歴がある

  • 登録の100日前を超える以前の同種HCTは、以前の治療法とみなされる場合がある

• 形態学的、細胞遺伝学的または分子学的に1回目以上の疾患の再発が確認された研究参加者、または難治性または残存疾患のある研究参加者

  • 白血病による中枢神経系（CNS）障害（CNS2およびCNS3）のある参加者は、研究チームとの協議後に適格とみなされる場合があります。
  • MRD+疾患のみを有する患者も対象となる場合がある
  • 単独の髄外疾患を有する患者も対象となる可能性がある
• 総ビリルビン ≤ 2.0 X 正常値の上限 (ULN) (ギルバート病を患っている場合、または肝臓に関与する白血病に関連している場合を除く)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN (肝臓に関与する白血病に関連する場合を除く)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN (肝臓が関与する白血病に関連する場合を除く)
• 24時間尿検査またはCockcroft-Gault式でクレアチニンクリアランスが50mL/分以上

• 左心室駆出率 (LVEF) ≥ 45%

  • 注: プロトコール療法の開始前 28 日以内に実施する必要があります。
• 心臓機能 (12 誘導心電図 [ECG]): 補正された QT 間隔 (QTc) は ≤ 480 ミリ秒である必要があります

• 室内空気の酸素 (O2) 飽和度 > 92%

  • 注 プロトコール治療開始前 28 日以内に実施すること

• HIV 定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR)、C 型肝炎ウイルス (HCV)、活性型 B 型肝炎ウイルス (HBV) (表面抗原陰性)、および梅毒 (急速血漿レアジン [RPR]) の血清陰性

  • 陽性の場合は、C 型肝炎のリボ核酸 (RNA) 定量を実行する必要があります。 または
  • HIV、HCV、または HBV の血清陽性の場合は、核酸定量を実行する必要があります。 ウイルス量は検出不可能でなければなりません

• 感染症力価要件に関するその他の制度的および連邦的要件を満たしています

  • 注 感染症検査はプロトコール治療開始前 28 日以内に実施する必要がある
• 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP): 尿または血清の妊娠検査が陰性。 尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

• 妊娠の可能性のある女性および男性による、有効な避妊方法を使用するか、プロトコール療法の最後の投与後少なくとも6ヶ月間研究期間中異性愛行為を控えることに同意すること

  • 妊娠の可能性は、避妊手術を受けていない (男性および女性)、または 1 年以上月経がなくなっていない (女性のみ) と定義されます。
• カート T 細胞製造のための末梢血単核球 (PBMC) 収集を進める資格
• 研究参加者は「スクリーニングと白血球除去」のインフォームドコンセントに署名しました
• 研究参加者は適切な静脈アクセスを持っているか、中心ラインを持っているか、中心または一時的なラインの配置を受ける意欲がある必要があります。

• 全身化学療法の最後の投与は、以下の例外を除いて、白血球除去処置の少なくとも 2 週間前に行う必要があります。

  • ステロイドとビンクリスチンは、白血球除去療法の 7 日前まで許可されます。
  • くも膜下腔内化学療法は、白血球除去療法の 3 日前まで許可されます。
  • チロシンキナーゼ阻害剤の使用は、白血球除去療法の最大 48 時間前まで許可されます。
  • ハイドレアの投与は白血球除去の 48 時間前まで許可されています。
  • 研究参加者は、白血球除去療法の際に 7.5 mg 以上のプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを服用することはできません。 注: 副腎不全患者に対する標準用量の局所および吸入コルチコステロイド、および生理学的代替薬の使用は許可されています。
• 以前の標的薬剤、免疫療法、または放射線の最後の投与は、白血球除去処置の少なくとも 2 週間前に行われなければなりません
• 研究参加者が以前に同種HCTを受けている場合、CAR T細胞製造のためのPBMC採取を受けるためには、同種幹細胞移植から100日が経過している必要があります
• リンパ球枯渇を受ける資格
• 研究参加者の白血病性芽球の絶対数が10,000細胞/μLを超えない
• 化学療法、維持療法、放射線療法、生物学的療法、および/または免疫療法の最後の投与は、リンパ球除去開始の7日前でなければなりません

• 次のウォッシュアウト期間を満たす必要があります。

  • コルチコステロイド 3 日間
  • 生物製剤 3 の半減期
  • 経口化学療法剤の 3 半減期
  • くも膜下腔内化学療法 3 日間
  • 化学療法および/または免疫療法 2 週間
  • 現場への局所放射線 7 日間
  • 非骨髄破壊薬 7日間
  • 治験担当官の期間は 2 週間、または少なくとも 3 半減期
  • ヒドロキシ尿素は休薬期間なし
• 研究参加者は、約 0 日目に CAR T 細胞注入用に凍結保存された CAR T 細胞製品をリリースされています（リンパ球枯渇の開始前 7 日以内に実施）。
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (リンパ除去開始前 7 日以内に実施)
• 進行中の治療後にグレード3以上の非ヘム毒性がないこと（グレード3の耐糖能不耐症、コレステロール、トリグリセリド、末梢神経障害、高血糖を除く）（リンパ球除去開始前7日以内に実施）
• 研究参加者は、飽和度を92%以上に保つために酸素補給を必要としていない、および/または進行性の胸部X線写真上の異常がない（リンパ球除去の開始前7日以内に実施された）。
• 研究参加者は昇圧剤のサポートを必要とせず、および/または症候性の不整脈を有していない（リンパ球枯渇の開始前7日以内に実施された）
• 研究参加者は摂氏 38.5 度 (C) を超える発熱がありません。リンパ除去前の48時間以内に細菌、真菌、またはウイルスの陽性血液培養が存在しない、および/または髄膜炎の兆候がない（リンパ除去の開始前7日以内に実施）。

• 研究参加者の血清総ビリルビンが正常限度の2.5倍を超えていないこと、またはトランスアミナーゼが正常限度の3倍を超えていないこと（PI/研究チームの裁量で議論される）、基礎白血病に関連していないこと（研究開始の7日以内に実施）リンパ球枯渇）

  • 注: 参加者の肝酵素レベルが上昇しており、基礎疾患/病気の進行に関連している可能性がある場合でも、参加者は適格とみなされます。
• 研究参加者の血清クレアチニン ≤ 2 mg/dL (リンパ球除去の開始前 7 日以内に実施)
• 研究参加者は制御不能な発作活動をしていない（リンパ除去の開始前7日以内に発作を起こした）
• CAR T 細胞注入を続行する資格
• 治療後に進行中のグレード3以上の非ヘム毒性がないこと（グレード3の耐糖能不耐症、コレステロール、トリグリセリド、末梢神経障害、および高血糖を除く）
• プレドニゾン（またはプレドニゾン同等物）用量 ≤ 7.5 mg/kg/日が許可されます
• 禁止されている薬物は投与されていない
• KPS ≥ 70
• 未治療または活動性の全身感染症がないこと
• NYHA分類によるクラスIII/IVの心血管障害がないこと
• 研究参加者は飽和度を92%以上に保つために酸素を補給する必要がない、および/または進行性の胸部X線写真上の異常がない。
• 研究参加者は昇圧剤のサポートを必要としない、および/または症候性の不整脈を患っていない
• 研究参加者には38.5℃を超える発熱はありません。 T細胞注入前の48時間以内に細菌、真菌、またはウイルスの陽性血液培養が存在しない、および/または髄膜炎の兆候がない
• 研究参加者の血清総ビリルビンは、基礎となる白血病に関連しない限り、正常限度の2.5倍を超えず、またはトランスアミナーゼは正常限度の3倍を超えない（PI/研究チームの裁量で議論される）。
• 研究参加者の血清クレアチニン ≤ 2 mg/dL
• 研究参加者には制御不能な発作活動がみられない
• オプションのカート T 細胞アブレーションを続行する資格
• 研究参加者の末梢血中に 1% 以上の CAR T 細胞が存在する
• セツキシマブに対する過敏症は知られていない
• 酸素補給や機械換気を必要とせず、室内空気の酸素飽和度が 92% 以上
• 昇圧剤のサポートを必要とせず、症候性の不整脈、急性冠症候群、またはコントロール不良の高血圧がない
• 血清クレアチニンはベースラインから 2.5 倍を超えて増加しませんでした（スクリーニング時）
• 適切な肝機能は、総ビリルビン < 3.0 mg/dl、AST < 5 x ULN として定義されます。 ALT < 5 x ULN
• 臨床的に重大な脳症/新たな限局性欠損を有さない研究参加者
• 制御されていない活動的な感染過程の臨床的証拠はない

除外基準:

• 登録時100日以内の同種幹細胞移植

• 登録後90日以内に以前にCAR T療法を受けている

  • 例外: 以前に B 細胞活性化因子受容体 (BAFFR)-CAR T 細胞の投与を受けた参加者は、この研究から除外されます。
• 研究参加者がプロトコルの基本要素および/またはこの第 1 相研究に参加するリスク/利点を理解していない
• -治験薬と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 制御不能な発作障害、最近の脳卒中、重度の脳損傷、認知症、小脳疾患、精神病などの臨床的に関連するCNS病理の病歴または存在
• 全身免疫抑制療法を必要とする自己免疫疾患または活動性移植片対宿主病（GVHD）
• ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 分類によるクラス III/IV 心血管障害
• -治癒目的で外科的に切除された（または他の治療法で治療された）悪性腫瘍、皮膚の基底細胞癌または限局性皮膚の扁平上皮癌を除く、他の悪性腫瘍の病歴。非筋層浸潤性膀胱がん。悪性腫瘍は治癒目的で治療されているが、2年以上存在する既知の活動性疾患がない
• 臨床的に重大なコントロールされていない病気
• 抗生物質を必要とする活動性の制御されていない全身性感染症

• 免疫不全ウイルス（HIV）またはB型肝炎またはC型肝炎感染の既知の病歴

  • B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性で表面抗原陰性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）結果が陰性である必要があります。 B型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性またはB型肝炎PCR陽性の方は除外されます。

    • B型肝炎コア抗体陽性（または既知のHBV感染歴がある）の被験者は、HBVデオキシリボ核酸（DNA）の定量的PCR検査で四半期ごとにモニタリングする必要があります。 HBV モニタリングは治験薬の最後の投与後 12 か月まで継続する必要があります。 ウイルス量が上昇している（検出下限を超えている）被験者は、治験薬を中止し、抗ウイルス療法を開始し、B型肝炎管理の専門知識を持つ医師に相談する必要があります。研究登録時にコア抗体（Ab）陽性の被験者は、強い感染力を持っています。試験治療の開始前から完了までエンテカビルを開始することが推奨される
    • C型肝炎抗体陽性の被験者は、PCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎のPCR陽性者は除外される
• 女性限定：妊娠中または授乳中の方
• 全身性ステロイドの同時使用または免疫抑制剤の慢性使用。 局所ステロイドまたは吸入ステロイドの最近または現在の使用は除外されません。 ステロイドの生理的補充（プレドニゾン ≤ 7.5 mg /日または同等）は許可されます
• 治験責任医師の判断により、臨床試験手順における安全性の懸念により患者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の状態
• 研究者の判断で、すべての研究手順に従うことができない可能性がある参加予定者（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンス問題を含む）