Humaniserede CD19-specifikke CAR T-celler til behandling af patienter med positiv recidiverende eller refraktær CD19 positiv B-celle akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren

• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier.

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
  • Bemærk: For forskningsdeltagere, der ikke taler engelsk, kan en kort formular samtykke bruges med en City of Hope (COH) certificeret tolk/oversætter til at fortsætte med screening og leukaferese, mens anmodningen om et oversat fuldt samtykke behandles. Forskningsdeltageren har dog kun lov til at fortsætte med lymfodepletion og T-celle-infusion, efter at den oversatte fulde samtykkeerklæring er underskrevet
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofsky præstationsstatus (KPS) ≥ 70

• Histologisk bekræftet CD19+ recidiverende/refraktær ALL med mindst 2 tidligere behandlingslinjer

  • Forudgående alloHCT > 100 dage før tilmelding kan betragtes som en tidligere behandlingslinje

• Forskningsdeltagere med bekræftet 1. eller højere tilbagefald af sygdom ved morfologi, cytogenetik eller molekylær, eller forskningsdeltagere med refraktær eller resterende sygdom

  • Deltagere med involvering af centralnervesystemet (CNS) af leukæmi (CNS2 og CNS3) kan betragtes som kvalificerede efter drøftelser med undersøgelsesteamet
  • Patienter med kun MRD+ sygdom kan være berettigede
  • Patienter med isoleret ekstramedullær sygdom kan også være berettigede
• Total bilirubin ≤ 2,0 X øvre normalgrænse (ULN) (medmindre har Gilberts sygdom eller relateret til leukæmi, der involverer leveren)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (medmindre det er relateret til leukæmi, der involverer leveren)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (medmindre det er relateret til leukæmi, der involverer leveren)
• Kreatininclearance på ≥ 50 ml/min pr. 24-timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen

• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %

  • Bemærk: Skal udføres inden for 28 dage før start af protokolbehandling
• Hjertefunktion (12-afledningselektrokardiogram [EKG]): Korrigeret QT-interval (QTc) skal være ≤ 480 msek.

• Oxygen (O2) mætning > 92% på rumluft

  • Bemærk Skal udføres inden for 28 dage før start af protokolbehandling

• Seronegativ for HIV kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR), hepatitis C-virus (HCV), aktiv hepatitis B-virus (HBV) (overfladeantigen-negativ) og syfilis (hurtig plasmagendannelse [RPR])

  • Hvis den er positiv, skal der udføres kvantificering af hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA). ELLER
  • Hvis den er seropositiv for HIV, HCV eller HBV, skal der udføres nukleinsyrekvantificering. Den virale belastning skal være uopdagelig

• Opfylder andre institutionelle og føderale krav til titerkrav til infektionssygdomme

  • Bemærk Test af infektionssygdomme skal udføres inden for 28 dage før start af protokolbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i mindst 6 måneder efter den sidste dosis protokolbehandling

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED PERIFERE BLOD MONONUKLÆRE CELLER (PBMC) INDSAMLING TIL FREMSTILLING AF CAR T CELL
• Forskningsdeltageren har underskrevet det informerede samtykke 'screening og leukaferese'
• Forskningsdeltager skal have passende venøs adgang, have en central linje eller være villig til at gennemgå central eller midlertidig linjeplacering

• Den sidste dosis systemisk kemoterapi skal være mindst 2 uger før leukafereseproceduren med følgende undtagelser:

  • Steroider og vincristin er tilladt op til 7 dage før leukaferese.
  • Intratekal kemoterapi er tilladt op til 3 dage før leukaferese.
  • Tyrosinkinasehæmmere tillades op til 48 timer før leukaferese.
  • Hydrea er tilladt op til 48 timer før leukaferese.
  • Forskningsdeltageren kan ikke være på ≥ 7,5 mg prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider på tidspunktet for leukaferese. Bemærk: Topikale og inhalerede kortikosteroider i standarddoser og fysiologisk erstatning til forsøgspersoner med binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Den sidste dosis af tidligere målrettede midler, immunterapi eller stråling skal være mindst 2 uger før leukafereseproceduren
• Hvis forskningsdeltageren har gennemgået tidligere alloHCT, skal der være gået 100 dage siden allogen stamcelletransplantation for at gennemgå PBMC-indsamling til CAR T-cellefremstilling
• BERETNING TIL AT GENNEMGÅ LYMFODEPLETION
• Forskningsdeltagers absolutte leukæmi-blastantal overstiger ikke 10.000 celler/uL
• Den sidste dosis kemoterapi, vedligeholdelsesterapi, strålebehandling, biologisk terapi og/eller immunterapi skal have været 7 dage før starten af ​​lymfodepletion

• Følgende udvaskningsperioder skal overholdes:

  • Kortikosteroider 3 dage
  • Biologiske midler 3 halveringstider
  • Orale kemoterapeutiske midler 3 halveringstider
  • Intratekal kemoterapi 3 dage
  • Kemo- og/eller immunterapi 2 uger
  • Lokal stråling til lokaliteter 7 dage
  • Ikke myeloablative midler 7 dage
  • Efterforskningsagenter 2 uger eller mindst 3 halveringstider
  • Hydroxyurea ingen udvaskningsperiode
• Forskningsdeltager har et frigivet kryokonserveret CAR T-celleprodukt til CAR T-celle-infusion på cirka dag 0 (udført højst 7 dage før start af lymfodepletion)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (udført ikke mere end 7 dage før start af lymfodepletion)
• Ingen igangværende efterbehandling ≥ grad 3 non-hæm toksiciteter (med undtagelse af grad 3 glucoseintolerance, kolesterol, triglycerid, perifer neuropati og hyperglykæmi) (udført højst 7 dage før starten af ​​lymfodepletion)
• Forskningsdeltageren behøver ikke supplerende ilt for at holde mætning større end eller lig med 92 % og/eller har ikke nogen radiografiske abnormiteter på røntgen af ​​thorax, der er progressive (udføres ikke mere end 7 dage før starten af ​​lymfodepletion)
• Forskningsdeltageren har ikke behov for pressorstøtte og/eller har ikke symptomatiske hjertearytmier (udført højst 7 dage før start af lymfodepletion)
• Forskningsdeltager har ikke feber, der overstiger 38,5 grader Celsius (C); der er fravær af positive blodkulturer for bakterier, svampe eller virus inden for 48 timer før lymfodepletion og/eller der er ingen indikationer på meningitis (udført højst 7 dage før start af lymfodepletion)

• Forskningsdeltagers total bilirubin i serum overstiger ikke 2,5X den normale grænse, eller transaminaserne overstiger ikke 3X den normale grænse, medmindre det er relateret til underliggende leukæmi (skal diskuteres efter PI/undersøgelsesholdets skøn) (udført ikke mere end 7 dage før start af lymfodepletion)

  • Bemærk: i tilfælde af at en deltager har forhøjede niveauer af leverenzymer, muligvis relateret til underliggende sygdom/sygdomsprogression, vil deltageren stadig blive betragtet som kvalificeret
• Forskningsdeltagers serumkreatinin ≤ 2 mg/dL (udført ikke mere end 7 dage før starten af ​​lymfodepletion)
• Forskningsdeltageren har ikke ukontrolleret anfaldsaktivitet (udført ikke mere end 7 dage før starten af ​​lymfodepletion)
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED CAR T CELL INFUSION
• Ingen igangværende efterbehandling ≥ grad 3 ikke-hæm toksiciteter (med undtagelse af grad 3 glucoseintolerance, kolesterol, triglycerid, perifer neuropati og hyperglykæmi)
• Prednison (eller prednisonækvivalent) dosis på ≤ 7,5 mg/kg/dag er tilladt
• Forbudte lægemidler er ikke blevet givet
• KPS ≥ 70
• Ingen ubehandlet eller aktiv systemisk infektion
• Ingen klasse III/IV kardiovaskulær funktionsnedsættelse i henhold til NYHA-klassifikationen
• Forskningsdeltageren behøver ikke supplerende ilt for at holde mætning større end eller lig med 92 % og/eller har ingen radiografiske abnormiteter på røntgen af ​​thorax, der er progressive
• Forskningsdeltager har ikke behov for pressorstøtte og/eller har ikke symptomatiske hjertearytmier
• Forskningsdeltager har ikke feber på over 38,5 grader C; der er fravær af positive blodkulturer for bakterier, svampe eller virus inden for 48 timer før T-celle-infusion, og/eller der er ingen tegn på meningitis
• Forskningsdeltagers totalbilirubin i serum overstiger ikke 2,5X den normale grænse, eller transaminaserne overstiger ikke 3X den normale grænse, medmindre det er relateret til underliggende leukæmi (skal diskuteres efter PI/undersøgelsesholdets skøn)
• Forskningsdeltagers serumkreatinin ≤ 2 mg/dL
• Forskningsdeltageren har ikke ukontrolleret anfaldsaktivitet
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED VALGFRI CAR T CELL ABLATION
• Forskningsdeltager har > 1 % CAR T-celler i det perifere blod
• Ingen kendt overfølsomhed over for cetuximab
• Kræver ikke supplerende ilt eller mekanisk ventilation, iltmætning 92 % eller højere på rumluft
• Kræver ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, intet akut koronarsyndrom eller ukontrolleret hypertension
• Serumkreatinin steg IKKE mere end 2,5 gange fra baseline (på tidspunktet for screening)
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin < 3,0 mg/dl, ASAT < 5 x ULN; ALT < 5 x ULN
• Forskningsdeltager uden klinisk signifikant encefalopati/nye fokale deficit
• Ingen klinisk evidens for ukontrolleret aktiv infektiøs proces

Ekskluderingskriterier:

• Allogen stamcelletransplantation inden for 100 dage på tidspunktet for tilmelding

• Modtaget tidligere CA T-behandling inden for 90 dage efter tilmelding

  • UNDTAGELSE: Deltagere, der tidligere har modtaget B-celleaktiverende faktor receptor (BAFFR)-CAR T-celler, vil blive udelukket fra denne undersøgelse
• Forskningsdeltagers manglende forståelse af de grundlæggende elementer i protokollen og/eller risici/fordele ved at deltage i denne fase I-undersøgelse
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmiddel(er)
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom ukontrolleret anfaldslidelse, nyligt slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, cerebellar sygdom eller psykose
• Autoimmun sygdom eller aktiv graft versus host sygdom (GVHD), der kræver systemisk immunsuppressiv behandling
• Klasse III/IV kardiovaskulær handicap i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation
• Anamnese med andre maligniteter, undtagen maligniteter kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt, basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellecarcinom i huden; ikke-muskelinvasiv blærekræft; malignitet behandlet med helbredende hensigt uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Aktiv systemisk ukontrolleret infektion, der kræver antibiotika

• Kendt historie med immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller hepatitis C infektion

  • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive vil blive udelukket

    • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (eller har en kendt historie med HBV-infektion) bør monitoreres kvartalsvis med en kvantitativ PCR-test for HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA). HBV-monitorering bør vare indtil 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Ethvert forsøgsperson med en stigende viral belastning (over den nedre detektionsgrænse) bør afbryde undersøgelseslægemidlet og få iværksat antiviral behandling og en konsultation med en læge med ekspertise i at håndtere hepatitis B. Forsøgspersoner, der er positive til kerneantistof (Ab) ved tilmelding til undersøgelsen, er stærkt anbefales at starte Entecavir før start og indtil afslutning af undersøgelsesbehandling
    • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Samtidig brug af systemiske steroider eller kronisk brug af immunsuppressiv medicin. Nylig eller nuværende brug af topiske eller inhalerede steroider er ikke udelukkende. Fysiologisk erstatning af steroider (prednison ≤ 7,5 mg/dag eller tilsvarende) er tilladt
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)