Humaniserade CD19-specifika CAR T-celler för behandling av patienter med positiv återfallande eller refraktär CD19 positiv B-cells akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren

• Avtal om att tillåta användning av arkivvävnad från diagnostiska tumörbiopsier.

  • Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med godkännande från studiens huvudutredare (PI).
  • Obs: För forskningsdeltagare som inte talar engelska kan ett kort samtycke användas med en certifierad tolk/översättare av City of Hope (COH) för att fortsätta med screening och leukaferes, medan begäran om ett översatt fullständigt samtycke behandlas. Forskningsdeltagaren får dock fortsätta med lymfodpletion och T-cellsinfusion först efter att det översatta fullständiga samtyckesformuläret har undertecknats
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofsky prestationsstatus (KPS) ≥ 70

• Histologiskt bekräftad CD19+ återfall/refraktär ALL med minst 2 tidigare behandlingslinjer

  • Tidigare alloHCT > 100 dagar före inskrivning kan anses vara en tidigare behandlingslinje

• Forskningsdeltagare med bekräftat första eller högre återfall av sjukdom genom morfologi, cytogenetik eller molekylär, eller forskningsdeltagare med refraktär eller kvarvarande sjukdom

  • Deltagare med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av leukemi (CNS2 och CNS3) kan anses vara berättigade efter diskussioner med studieteamet
  • Patienter med endast MRD+-sjukdom kan vara berättigade
  • Patienter med isolerad extramedullär sjukdom kan också komma i fråga
• Totalt bilirubin ≤ 2,0 X övre normalgräns (ULN) (såvida inte har Gilberts sjukdom eller relaterad till leukemi som involverar levern)
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (såvida det inte är relaterat till leukemi som involverar levern)
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (såvida det inte är relaterat till leukemi som involverar levern)
• Kreatininclearance på ≥ 50 ml/min per 24-timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln

• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %

  • Obs: Ska utföras inom 28 dagar före start av protokollbehandling
• Hjärtfunktion (12-avledningselektrokardiogram [EKG]): Korrigerat QT-intervall (QTc) måste vara ≤ 480 ms

• Syre (O2) mättnad > 92% på rumsluft

  • Obs Ska utföras inom 28 dagar före start av protokollbehandling

• Seronegativ för HIV kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR), hepatit C-virus (HCV), aktivt hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ) och syfilis (snabb plasmareagin [RPR])

  • Om den är positiv måste kvantifiering av hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) utföras. ELLER
  • Om seropositiv för HIV, HCV eller HBV måste nukleinsyrakvantifiering utföras. Den virala mängden måste vara oupptäckbar

• Uppfyller andra institutionella och federala krav för titerkrav för infektionssjukdomar

  • Obs. Test av infektionssjukdomar ska utföras inom 28 dagar före start av protokollbehandling
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Överenskommelse mellan kvinnor och män i fertil ålder att använda en effektiv metod för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under minst 6 månader efter den sista dosen av protokollbehandling

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor)
• RÄTTIGHET ATT GÅ MED PERIFERA BLOD MONONUKLÄRA CELLER (PBMC) INSAMLING FÖR CAR T CELL TILLVERKNING
• Forskningsdeltagaren har undertecknat det informerade samtycket "screening och leukaferes".
• Forskningsdeltagare måste ha lämplig venåtkomst, ha en central linje eller vara villig att genomgå central eller tillfällig linjeplacering

• Den sista dosen av systemisk kemoterapi måste vara minst 2 veckor före leukaferesproceduren med följande undantag:

  • Steroider och vinkristin tillåts upp till 7 dagar före leukaferes.
  • Intratekal kemoterapi tillåts upp till 3 dagar före leukaferes.
  • Tyrosinkinashämmare tillåts upp till 48 timmar före leukaferes.
  • Hydrea tillåts upp till 48 timmar före leukaferes.
  • Forskningsdeltagaren kan inte vara på ≥ 7,5 mg prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider vid tidpunkten för leukaferes. Obs: Topikala och inhalerade kortikosteroider i standarddoser och fysiologisk ersättning för patienter med binjurebarksvikt är tillåtna
• Den sista dosen av tidigare riktade medel, immunterapi eller strålning måste vara minst 2 veckor före leukaferesproceduren
• Om forskningsdeltagaren har genomgått tidigare alloHCT måste 100 dagar ha förflutit sedan allogen stamcellstransplantation för att genomgå PBMC-insamling för CAR T-cellstillverkning
• RÄTTIGHET ATT GENOMGÅ LYMFODEPLETION
• Forskningsdeltagares absoluta leukemiblastantal överstiger inte 10 000 celler/uL
• Den sista dosen av kemoterapi, underhållsbehandling, strålbehandling, biologisk terapi och/eller immunterapi måste ha varit 7 dagar före starten av lymfodpletion

• Följande tvättperioder måste uppfyllas:

  • Kortikosteroider 3 dagar
  • Biologiska medel 3 halveringstider
  • Orala kemoterapeutiska medel 3 halveringstider
  • Intratekal kemoterapi 3 dagar
  • Kemoterapi och/eller immunterapi 2 veckor
  • Lokal strålning till platser 7 dagar
  • Icke myeloablativa medel 7 dagar
  • Undersökningsombud 2 veckor, eller minst 3 halveringstider
  • Hydroxyurea ingen tvättperiod
• Forskningsdeltagare har en frisläppt kryokonserverad CAR T-cellsprodukt för CAR T-cellinfusion på ungefär dag 0 (utförs högst 7 dagar före start av lymfodpletion)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (utförs inte mer än 7 dagar före start av lymfodpletion)
• Ingen pågående efterbehandling ≥ grad 3 icke-hem toxiciteter (med undantag för grad 3 glukosintolerans, kolesterol, triglycerider, perifer neuropati och hyperglykemi) (utfördes inte mer än 7 dagar före start av lymfodpletion)
• Forskningsdeltagare behöver inte tillskott av syre för att hålla mättnaden större än eller lika med 92 % och/eller har inga röntgenavvikelser på lungröntgen som är progressiva (utförs högst 7 dagar före start av lymfodpletion)
• Forskningsdeltagare behöver inte pressorstöd och/eller har inte symtomatiska hjärtrytmrubbningar (utförs högst 7 dagar före start av lymfodpletion)
• Forskningsdeltagare har inte feber som överstiger 38,5 grader Celsius (C); det finns en frånvaro av positiva blododlingar för bakterier, svamp eller virus inom 48 timmar före lymfodpletion och/eller det finns inga tecken på hjärnhinneinflammation (utförs högst 7 dagar före början av lymfodpletion)

• Forskningsdeltagares totala bilirubin i serum överstiger inte 2,5X den normala gränsen eller transaminaserna överstiger inte 3X den normala gränsen såvida det inte är relaterat till underliggande leukemi (skal diskuteras efter PI/studieteamets bedömning) (utförs högst 7 dagar före start av lymfodpletion)

  • Obs: i händelse av att en deltagare har förhöjda nivåer av leverenzymer, möjligen relaterade till underliggande sjukdom/sjukdomsprogression, kommer deltagaren fortfarande att anses vara kvalificerad
• Forskningsdeltagares serumkreatinin ≤ 2 mg/dL (utförs inte mer än 7 dagar före start av lymfodpletion)
• Forskningsdeltagare har ingen okontrollerad anfallsaktivitet (utförs högst 7 dagar före start av lymfodpletion)
• RÄTTIGHET ATT GÅ MED CAR T CELL INFUSION
• Ingen pågående efterbehandling ≥ grad 3 icke-hem toxiciteter (med undantag för grad 3 glukosintolerans, kolesterol, triglycerider, perifer neuropati och hyperglykemi)
• Prednison (eller prednisonekvivalent) dos på ≤ 7,5 mg/kg/dag är tillåten
• Förbjudna mediciner har inte administrerats
• KPS ≥ 70
• Ingen obehandlad eller aktiv systemisk infektion
• Ingen klass III/IV kardiovaskulär funktionsnedsättning enligt NYHA-klassificeringen
• Forskningsdeltagare behöver inte extra syre för att hålla mättnaden större än eller lika med 92 % och/eller har inga röntgenavvikelser på lungröntgen som är progressiva
• Forskningsdeltagare behöver inte pressorstöd och/eller har inte symtomatiska hjärtarytmier
• Forskningsdeltagare har inte feber som överstiger 38,5 grader C; det finns en frånvaro av positiva blodkulturer för bakterier, svamp eller virus inom 48 timmar före T-cellsinfusion och/eller det finns inga tecken på hjärnhinneinflammation
• Forskningsdeltagares totala bilirubin i serum överstiger inte 2,5X den normala gränsen eller transaminaserna överskrider inte 3X den normala gränsen såvida det inte är relaterat till underliggande leukemi (ska diskuteras efter PI/studiegruppens bedömning)
• Forskningsdeltagares serumkreatinin ≤ 2 mg/dL
• Forskningsdeltagare har ingen okontrollerad anfallsaktivitet
• RÄTTIGHET ATT FORTSÄTTA MED VALFRI CAR T CELL ABLATION
• Forskningsdeltagare har > 1 % CAR T-celler i det perifera blodet
• Ingen känd överkänslighet mot cetuximab
• Kräver inte extra syrgas eller mekanisk ventilation, syremättnad 92 % eller högre på rumsluft
• Kräver inte pressorstöd, inga symtomatiska hjärtarytmier, inget akut kranskärlssyndrom eller okontrollerad hypertoni
• Serumkreatinin ökade INTE mer än 2,5 gånger från baslinjen (vid tidpunkten för screening)
• Adekvat leverfunktion definierad som total bilirubin < 3,0 mg/dl, ASAT < 5 x ULN; ALT < 5 x ULN
• Forskningsdeltagare utan kliniskt signifikant encefalopati/nya fokala brister
• Inga kliniska bevis på okontrollerad aktiv infektionsprocess

Exklusions kriterier:

• Allogen stamcellstransplantation inom 100 dagar vid tidpunkten för inskrivningen

• Fick tidigare CAR T-behandling inom 90 dagar efter inskrivningen

  • UNDANTAG: Deltagare som tidigare har fått B-cell-aktiverande faktor receptor (BAFFR)-CAR T-celler kommer att uteslutas från denna studie
• Forskningsdeltagarens oförmåga att förstå de grundläggande delarna av protokollet och/eller riskerna/fördelarna med att delta i denna fas I-studie
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Historik eller förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom okontrollerad anfallsstörning, nyligen genomförd stroke, allvarliga hjärnskador, demens, cerebellär sjukdom eller psykos
• Autoimmun sjukdom eller aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD) som kräver systemisk immunsuppressiv terapi
• Klass III/IV kardiovaskulär funktionsnedsättning enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering
• Historik av andra maligniteter, förutom maligniteter som kirurgiskt avlägsnas (eller behandlas med andra metoder) med kurativ avsikt, basalcellscancer i huden eller lokaliserad skivepitelcancer i huden; icke-muskelinvasiv blåscancer; malignitet behandlad med kurativ avsikt utan någon känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Aktiv systemisk okontrollerad infektion som kräver antibiotika

• Känd historia av immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller hepatit C-infektion

  • Försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är ytantigennegativa kommer att behöva ha ett negativt resultat av polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HbsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att uteslutas

    • Försökspersoner som är positiva med hepatit B-kärnantikroppar (eller har en känd historia av HBV-infektion) bör övervakas kvartalsvis med ett kvantitativt PCR-test för HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA). HBV-övervakning bör pågå till 12 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Varje försöksperson med en stigande virusmängd (över den nedre detektionsgränsen) bör avbryta studieläkemedlet och få antiviral behandling inledd och en konsultation med en läkare med expertis för att hantera hepatit B. Försökspersoner som är positiva till kärnantikropp (Ab) vid studieregistreringen är starkt rekommenderas att starta Entecavir före start och tills studiebehandlingen avslutats
    • Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Samtidig användning av systemiska steroider eller kronisk användning av immunsuppressiva läkemedel. Ny eller aktuell användning av topikala eller inhalerade steroider är inte uteslutande. Fysiologisk ersättning av steroider (prednison ≤ 7,5 mg/dag eller motsvarande) är tillåten
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)