Humanizowane komórki T CAR specyficzne dla CD19 do leczenia pacjentów z dodatnim nawrotem lub opornością na leczenie CD19-dodatnim ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika

• Zgoda na wykorzystanie tkanki archiwalnej z biopsji diagnostycznych nowotworów.

  • Jeżeli nie jest to możliwe, można przyznać wyjątki za zgodą głównego badacza badania (PI).
  • Uwaga: w przypadku uczestników badania, którzy nie mówią po angielsku, można skorzystać z krótkiej formy zgody, sporządzonej wspólnie z certyfikowanym tłumaczem ustnym/tłumaczem City of Hope (COH) w celu przeprowadzenia badania przesiewowego i leukaferezy, podczas gdy prośba o przetłumaczoną pełną zgodę jest rozpatrywana. Jednakże uczestnik badania może przystąpić do zabiegu limfodeplecji i wlewu limfocytów T dopiero po podpisaniu przetłumaczonego formularza pełnej zgody
• Wiek: ≥ 18 lat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70

• Histologicznie potwierdzona nawrotowa/oporna na leczenie ALL CD19+ z co najmniej 2 wcześniejszymi liniami leczenia

  • Wcześniejszą alloHCT na > 100 dni przed włączeniem do badania można uznać za wcześniejszą linię terapii

• Uczestnicy badania z potwierdzonym pierwszym lub większym nawrotem choroby pod względem morfologicznym, cytogenetycznym lub molekularnym lub uczestnicy badania z chorobą oporną na leczenie lub chorobą resztkową

  • Uczestnicy z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę (CNS2 i CNS3) mogą zostać uznani za kwalifikujących się po dyskusjach z zespołem badawczym
  • Do badania mogą kwalifikować się pacjenci cierpiący wyłącznie na chorobę MRD+
  • Do badania mogą się również kwalifikować pacjenci z izolowaną chorobą pozaszpikową
• Bilirubina całkowita ≤ 2,0 X górna granica normy (GGN) (chyba że występuje choroba Gilberta lub jest związana z białaczką wątrobową)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN (chyba że ma to związek z białaczką wątrobową)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN (chyba że ma to związek z białaczką wątrobową)
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min w dobowym badaniu moczu lub według wzoru Cockcrofta-Gaulta

• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%

  • Uwaga: należy wykonać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii protokołu
• Czynność serca (elektrokardiogram 12 odprowadzeń [EKG]): Skorygowany odstęp QT (QTc) musi wynosić ≤ 480 ms

• Nasycenie tlenem (O2) > 92% w powietrzu w pomieszczeniu

  • Uwaga Należy wykonać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii protokołu

• Seroujemny w kierunku ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy HIV (qPCR), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny pod względem antygenu powierzchniowego) i kiły (szybka odczyn plazmowy [RPR])

  • W przypadku wyniku pozytywnego należy wykonać oznaczenie ilościowe kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. LUB
  • W przypadku seropozytywności w kierunku HIV, HCV lub HBV należy przeprowadzić oznaczenie ilościowe kwasu nukleinowego. Miano wirusa musi być niewykrywalne

• Spełnia inne wymagania instytucjonalne i federalne dotyczące wymagań dotyczących miana chorób zakaźnych

  • Uwaga Badanie na obecność choroby zakaźnej należy wykonać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez okres badania przez co najmniej 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii objętej protokołem

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez ponad 1 rok (tylko kobiety)
• KWALIFIKACJA DO KONTYNUOWANIA POBIERANIA KOMÓREK JEDNOjądrowych Krwi Obwodowej (PBMC) DO PRODUKCJI KOMÓREK T CAR
• Uczestnik badania podpisał świadomą zgodę na badanie przesiewowe i leukaferezę
• Uczestnik badania musi mieć odpowiedni dostęp żylny, posiadać wkłucie centralne lub wyrazić zgodę na założenie wkłucia centralnego lub tymczasowego

• Ostatnią dawkę chemioterapii ogólnoustrojowej należy podać co najmniej 2 tygodnie przed zabiegiem leukaferezy, z następującymi wyjątkami:

  • Sterydy i winkrystynę można podawać do 7 dni przed leukaferezą.
  • Chemioterapia dokanałowa jest dozwolona do 3 dni przed leukaferezą.
  • Inhibitory kinazy tyrozynowej można podawać do 48 godzin przed leukaferezą.
  • Hydreę można podawać do 48 godzin przed leukaferezą.
  • Uczestnik badania nie może w czasie leukaferezy przyjmować prednizonu w dawce ≥ 7,5 mg lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów. Uwaga: Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych i wziewnych w dawkach standardowych oraz fizjologiczna substytucja u osób z niewydolnością nadnerczy
• Ostatnią dawkę wcześniej stosowanych leków celowanych, immunoterapii lub radioterapii należy podać co najmniej 2 tygodnie przed zabiegiem leukaferezy
• Jeżeli uczestnik badania przeszedł wcześniej alloHCT, od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych musi upłynąć 100 dni, aby można było pobrać PBMC do produkcji komórek T CAR
• KWALIFIKUJE SIĘ DO PODDACIA SIĘ LIMFODEPLECJI
• Bezwzględna liczba blastów białaczkowych u uczestnika badania nie przekracza 10 000 komórek/µl
• Ostatnia dawka chemioterapii, terapii podtrzymującej, radioterapii, terapii biologicznej i/lub immunoterapii musiała zostać podana 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji

• Należy zachować następujące okresy wymywania:

  • Kortykosteroidy 3 dni
  • Czynniki biologiczne 3 okresy półtrwania
  • Doustne środki chemioterapeutyczne 3 okresy półtrwania
  • Chemioterapia dooponowa 3 dni
  • Chemio i/lub immunoterapia 2 tygodnie
  • Lokalne promieniowanie do miejsc 7 dni
  • Środki niemieloablacyjne 7 dni
  • Środki badawcze 2 tygodnie lub co najmniej 3 okresy półtrwania
  • Hydroksymocznik bez okresu wypłukiwania
• Uczestnik badania uwolnił kriokonserwowany produkt z komórek T CAR do infuzji komórek T CAR w przybliżeniu w dniu 0 (wykonano nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (wykonane nie wcześniej niż 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji)
• Brak trwającego leczenia po leczeniu toksyczności niehemowej ≥ 3. stopnia (z wyjątkiem nietolerancji glukozy 3. stopnia, cholesterolu, trójglicerydów, neuropatii obwodowej i hiperglikemii) (wykonane nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji)
• Uczestnik badania nie potrzebuje dodatkowego tlenu, aby utrzymać saturację na poziomie większym lub równym 92% i/lub nie ma żadnych nieprawidłowości radiograficznych na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej, które mają charakter postępujący (wykonane nie wcześniej niż 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji)
• Uczestnik badania nie wymaga wsparcia presyjnego i/lub nie ma objawowych zaburzeń rytmu serca (wykonanych nie wcześniej niż 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji)
• Uczestnik badania nie ma gorączki przekraczającej 38,5 stopnia Celsjusza (C); brak pozytywnych posiewów krwi na obecność bakterii, grzybów lub wirusów w ciągu 48 godzin przed wystąpieniem limfodeplecji i/lub nie ma żadnych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (wykonane nie wcześniej niż 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji)

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy uczestnika badania nie przekracza 2,5-krotności normy lub transaminazy nie przekracza 3-krotności normy, chyba że ma to związek z białaczką (do omówienia według uznania kierownika badania/zespołu badawczego) (wykonane nie później niż 7 dni przed rozpoczęciem badania). limfodeplecja)

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z chorobą podstawową/postępem choroby, uczestnik nadal będzie uważany za kwalifikującego się
• Uczestnik badania kreatynina w surowicy ≤ 2 mg/dL (wykonane nie wcześniej niż 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji)
• Uczestnik badania nie ma niekontrolowanej aktywności napadowej (wykonanej nie wcześniej niż 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji)
• KWALIFIKACJA DO KONTYNUOWANIA INFUZJI KOMÓREK T CAR
• Brak trwających działań po leczeniu toksyczności niehemowej ≥ 3. stopnia (z wyjątkiem nietolerancji glukozy 3. stopnia, cholesterolu, triglicerydów, neuropatii obwodowej i hiperglikemii)
• Dopuszczalna jest dawka prednizonu (lub jego odpowiednika) ≤ 7,5 mg/kg/dzień
• Nie podano zabronionych leków
• KPS ≥ 70
• Brak nieleczonej lub aktywnej infekcji ogólnoustrojowej
• Brak niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy III/IV według klasyfikacji NYHA
• Uczestnik badania nie potrzebuje dodatkowego tlenu, aby utrzymać saturację większą lub równą 92% i/lub nie ma żadnych postępujących nieprawidłowości radiograficznych na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej
• Uczestnik badań nie wymaga wsparcia presyjnego i/lub nie ma objawowych zaburzeń rytmu serca
• Uczestnik badania nie ma gorączki przekraczającej 38,5 st. C; brak pozytywnych posiewów krwi na obecność bakterii, grzybów lub wirusów w ciągu 48 godzin przed infuzją limfocytów T i/lub nie występują żadne objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Całkowita bilirubina w surowicy uczestnika badania nie przekracza 2,5-krotności normy lub transaminazy nie przekracza 3-krotności normy, chyba że ma to związek z białaczką (do omówienia według uznania kierownika badania/zespołu badawczego)
• Uczestnik badania kreatynina w surowicy ≤ 2 mg/dL
• Uczestnik badania nie wykazuje niekontrolowanej aktywności napadowej
• KWALIFIKACJA DO KONTYNUOWANIA OPCJONALNEJ ABLACJI KOMÓREK T CAR
• Uczestnik badania ma > 1% limfocytów CAR T we krwi obwodowej
• Nieznana nadwrażliwość na cetuksymab
• Nie wymaga dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 92% lub wyższe w powietrzu w pomieszczeniu
• Nie wymaga wsparcia ciśnieniowego, nie ma objawowych zaburzeń rytmu serca, nie ma ostrego zespołu wieńcowego ani niekontrolowanego nadciśnienia
• Poziom kreatyniny w surowicy NIE wzrósł więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do wartości wyjściowych (w czasie badania przesiewowego)
• Prawidłowa czynność wątroby definiowana jako bilirubina całkowita < 3,0 mg/dl, AST < 5 x GGN; ALAT < 5 x GGN
• Uczestnik badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych deficytów ogniskowych
• Brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny

Kryteria wyłączenia:

• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 100 dni od chwili rejestracji

• Otrzymano wcześniej terapię CAR T w ciągu 90 dni od rejestracji

  • WYJĄTEK: Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali komórki T receptora czynnika aktywującego komórki B (BAFFR)-CAR, zostaną wykluczeni z tego badania
• Niezrozumienie przez uczestnika badania podstawowych elementów protokołu i/lub ryzyka/korzyści związanych z uczestnictwem w tym badaniu fazy I
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego środka(ów)
• Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak niekontrolowane napady padaczkowe, niedawny udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, demencja, choroba móżdżku lub psychoza
• Choroba autoimmunologiczna lub aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej
• Niepełnosprawność sercowo-naczyniowa klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA).
• Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie, z wyjątkiem nowotworów usuniętych chirurgicznie (lub leczonych innymi metodami) w celu wyleczenia, raka podstawnokomórkowego skóry lub zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego skóry; nieinwazyjny rak pęcherza moczowego; nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia, bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
• Aktywne ogólnoustrojowe, niekontrolowane zakażenie wymagające antybiotyków

• Znana historia zakażenia wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C

  • U pacjentów, którzy mają przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i którzy mają ujemny wynik pod względem antygenów powierzchniowych, konieczne będzie uzyskanie ujemnego wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby, które mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub pozytywny wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B, zostaną wykluczone

    • Pacjenci, u których wykryto przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (lub którzy przebyli zakażenie HBV) powinni być monitorowani co kwartał za pomocą ilościowego testu PCR na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV. Monitorowanie HBV powinno trwać do 12 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Każdy pacjent ze wzrastającym mianem wirusa (powyżej dolnej granicy wykrywalności) powinien przerwać przyjmowanie badanego leku i rozpocząć terapię przeciwwirusową oraz skonsultować się z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pacjenci, u których w chwili włączenia do badania wykazano dodatni wynik przeciwciał rdzeniowych (Ab), są silnie zaleca się rozpoczęcie stosowania entekawiru przed rozpoczęciem i do zakończenia leczenia objętego badaniem
    • U osób, u których wykryto przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, należy uzyskać ujemny wynik PCR. Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR na zapalenie wątroby typu C, zostaną wykluczone
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych sterydów lub przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych. Nie wyklucza się niedawnego lub obecnego stosowania steroidów miejscowych lub wziewnych. Dopuszczalna jest fizjologiczna substytucja steroidów (prednizon ≤ 7,5 mg/dzień lub odpowiednik)
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)