Humaniserte CD19-spesifikke CAR T-celler for behandling av pasienter med positiv residiverende eller refraktær CD19 positiv B-celle akutt lymfoblastisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker

• Avtale om å tillate bruk av arkivvev fra diagnostiske tumorbiopsier.

  • Hvis det ikke er tilgjengelig, kan unntak gis med godkjenning fra studiehovedetterforsker (PI).
  • Merk: For forskningsdeltakere som ikke snakker engelsk, kan et kort samtykke bli brukt med en sertifisert tolk/oversetter fra City of Hope (COH) for å fortsette med screening og leukaferese, mens forespørselen om et oversatt fullstendig samtykke behandles. Forskningsdeltakeren har imidlertid lov til å fortsette med lymfodeplesjon og T-celleinfusjon først etter at det oversatte fulle samtykkeskjemaet er signert
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70

• Histologisk bekreftet CD19+ residiverende/refraktær ALL med minst 2 tidligere behandlingslinjer

  • Tidligere alloHCT > 100 dager før registrering kan betraktes som en tidligere behandlingslinje

• Forskningsdeltakere med bekreftet 1. eller høyere tilbakefall av sykdom ved morfologi, cytogenetikk eller molekylær, eller forskningsdeltakere med refraktær eller gjenværende sykdom

  • Deltakere med sentralnervesystemet (CNS) involvering av leukemi (CNS2 og CNS3) kan anses som kvalifisert etter diskusjoner med studieteamet
  • Pasienter med kun MRD+ sykdom kan være kvalifisert
  • Pasienter med isolert ekstramedullær sykdom kan også være aktuelle
• Total bilirubin ≤ 2,0 X øvre normalgrense (ULN) (med mindre har Gilberts sykdom eller relatert til leukemi som involverer leveren)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (med mindre relatert til leukemi som involverer leveren)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (med mindre relatert til leukemi som involverer leveren)
• Kreatininclearance på ≥ 50 ml/min per 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %

  • Merk: Skal utføres innen 28 dager før start av protokollbehandling
• Hjertefunksjon (12-ledds elektrokardiogram [EKG]): Korrigert QT-intervall (QTc) må være ≤ 480 msek.

• Oksygenmetning (O2) > 92 % på romluft

  • Merk Skal utføres innen 28 dager før start av protokollbehandling

• Seronegativ for HIV kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR), hepatitt C-virus (HCV), aktivt hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen-negativ) og syfilis (rask plasmareagin [RPR])

  • Hvis positiv, må hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) kvantifisering utføres. ELLER
  • Hvis seropositiv for HIV, HCV eller HBV, må nukleinsyrekvantifisering utføres. Virusmengden må være uoppdagelig

• Oppfyller andre institusjonelle og føderale krav til titerkrav for infeksjonssykdommer

  • Merk Infeksjonssykdomstesting skal utføres innen 28 dager før start av protokollbehandling
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i minst 6 måneder etter siste dose av protokollbehandling

  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)
• KVALIFIKASJON TIL Å GÅ FORTSETT MED PERIFERE BLOD MONONUKLÆRE CELLER (PBMC) INNSAMLING FOR BIL T-CELLE PRODUKSJON
• Forskningsdeltakeren har signert det informerte samtykket 'screening og leukaferese'
• Forskningsdeltakeren må ha hensiktsmessig venetilgang, ha sentrallinje eller være villig til å gjennomgå sentral eller midlertidig linjeplassering

• Den siste dosen av systemisk kjemoterapi må være minst 2 uker før leukafereseprosedyren med følgende unntak:

  • Steroider og vinkristin er tillatt opptil 7 dager før leukaferese.
  • Intratekal kjemoterapi er tillatt opptil 3 dager før leukaferese.
  • Tyrosinkinasehemmere er tillatt opptil 48 timer før leukaferese.
  • Hydrea er tillatt opptil 48 timer før leukaferese.
  • Forskningsdeltakeren kan ikke være på ≥ 7,5 mg prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider på tidspunktet for leukaferese. Merk: Aktuelle og inhalerte kortikosteroider i standarddoser og fysiologisk erstatning for personer med binyrebarksvikt er tillatt
• Den siste dosen av tidligere målrettede midler, immunterapi eller stråling må være minst 2 uker før leukafereseprosedyren
• Hvis forskningsdeltakeren har gjennomgått tidligere alloHCT, må 100 dager ha gått siden allogen stamcelletransplantasjon for å gjennomgå PBMC-innsamling for CAR T-celleproduksjon
• KVALIFIKASJON TIL Å UNDERGÅ LYMFODEPLERING
• Forskningsdeltakerens absolutte leukemiske blastantall overstiger ikke 10 000 celler/uL
• Den siste dosen av kjemoterapi, vedlikeholdsterapi, strålebehandling, biologisk terapi og/eller immunterapi må ha vært 7 dager før oppstart av lymfodeplesjon

• Følgende utvaskingsperioder må overholdes:

  • Kortikosteroider 3 dager
  • Biologiske midler 3 halveringstid
  • Orale kjemoterapeutiske midler 3 halveringstid
  • Intratekal kjemoterapi 3 dager
  • Kjemoterapi og/eller immunterapi 2 uker
  • Lokal stråling til lokaliteter 7 dager
  • Ikke myeloablative midler 7 dager
  • Etterforskningsagenter 2 uker, eller minst 3 halveringstider
  • Hydroxyurea ingen utvaskingsperiode
• Forskningsdeltaker har et utgitt kryokonservert CAR T-celleprodukt for CAR T-celleinfusjon på omtrent dag 0 (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• Ingen pågående etterbehandling ≥ grad 3 ikke-hem toksisiteter (med unntak av grad 3 glukoseintoleranse, kolesterol, triglyserid, perifer nevropati og hyperglykemi) (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• Forskningsdeltakeren trenger ikke ekstra oksygen for å holde metningen større enn eller lik 92 % og/eller har ingen radiografiske abnormiteter på røntgen av thorax som er progressive (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• Forskningsdeltaker trenger ikke pressorstøtte og/eller har ikke symptomatiske hjertearytmier (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• Forskningsdeltakeren har ikke feber over 38,5 grader Celsius (C); det er fravær av positive blodkulturer for bakterier, sopp eller virus innen 48 timer før lymfodeplesjon og/eller det er ingen indikasjoner på hjernehinnebetennelse (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)

• Total bilirubin i serum fra forskningsdeltakere overskrider ikke 2,5X normal grense eller transaminaser overskrider ikke 3X normalgrense med mindre det er relatert til underliggende leukemi (skal diskuteres etter PI/studieteamets skjønn) (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)

  • Merk: i tilfelle en deltaker har forhøyede nivåer av leverenzymer muligens relatert til underliggende sykdom/sykdomsprogresjon, vil deltakeren fortsatt anses som kvalifisert
• Forskningsdeltakers serumkreatinin ≤ 2 mg/dL (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• Forskningsdeltaker har ikke ukontrollert anfallsaktivitet (utført ikke mer enn 7 dager før start av lymfodeplesjon)
• KVALIFIKASJON TIL Å GÅ FORTSETT MED CAR T CELL INFUSJON
• Ingen pågående etterbehandling ≥ grad 3 ikke-hem toksisiteter (med unntak av grad 3 glukoseintoleranse, kolesterol, triglyserid, perifer nevropati og hyperglykemi)
• Prednison (eller prednisonekvivalent) dose på ≤ 7,5 mg/kg/dag er tillatt
• Forbudte medisiner har ikke blitt gitt
• KPS ≥ 70
• Ingen ubehandlet eller aktiv systemisk infeksjon
• Ingen klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til NYHA-klassifiseringen
• Forskningsdeltakeren trenger ikke ekstra oksygen for å holde metningen større enn eller lik 92 % og/eller har ingen radiografiske abnormiteter på røntgen av thorax som er progressive
• Forskningsdeltaker trenger ikke pressorstøtte og/eller har ikke symptomatiske hjertearytmier
• Forskningsdeltakeren har ikke feber over 38,5 grader C; det er fravær av positive blodkulturer for bakterier, sopp eller virus innen 48 timer før T-celleinfusjon og/eller det er ingen indikasjoner på hjernehinnebetennelse
• Total bilirubin i serum fra forskningsdeltakere overskrider ikke 2,5X normal grense eller transaminaser overskrider ikke 3X normal grense med mindre relatert til underliggende leukemi (skal diskuteres etter PI/studieteamets skjønn)
• Forskningsdeltakers serumkreatinin ≤ 2 mg/dL
• Forskningsdeltakeren har ikke ukontrollert anfallsaktivitet
• KVALIFIKASJON TIL Å GÅ FORTSETT MED VALGFRI CAR T CELLABLASJON
• Forskningsdeltaker har > 1 % CAR T-celler i det perifere blodet
• Ingen kjent overfølsomhet overfor cetuximab
• Krever ikke ekstra oksygen eller mekanisk ventilasjon, oksygenmetning 92 % eller høyere på romluft
• Krever ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, ingen akutt koronarsyndrom eller ukontrollert hypertensjon
• Serumkreatinin økte IKKE med mer enn 2,5 ganger fra basislinjen (på tidspunktet for screening)
• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som total bilirubin < 3,0 mg/dl, ASAT < 5 x ULN; ALT < 5 x ULN
• Forskningsdeltaker uten klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
• Ingen klinisk bevis på ukontrollert aktiv infeksjonsprosess

Ekskluderingskriterier:

• Allogen stamcelletransplantasjon innen 100 dager ved registreringstidspunktet

• Fikk tidligere CAR T-behandling innen 90 dager etter påmelding

  • UNNTAK: Deltakere som tidligere har mottatt B-celleaktiverende faktor reseptor (BAFFR)-CAR T-celler vil bli ekskludert fra denne studien
• Forskningsdeltakers manglende forståelse av de grunnleggende elementene i protokollen og/eller risikoene/fordelene ved å delta i denne fase I-studien
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel(er)
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som ukontrollert anfallsforstyrrelse, nylig hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, cerebellar sykdom eller psykose
• Autoimmun sykdom eller aktiv graft versus host sykdom (GVHD) som krever systemisk immunsuppressiv behandling
• Klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering
• Anamnese med andre maligniteter, bortsett fra malignitet kirurgisk resekert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt, basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden; ikke-muskelinvasiv blærekreft; malignitet behandlet med kurativ hensikt uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Aktiv systemisk ukontrollert infeksjon som krever antibiotika

• Kjent historie med immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon

  • Personer som er hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigennegative, må ha et negativt resultat for polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert

    • Personer som er positive med hepatitt B-kjerneantistoff (eller har en kjent historie med HBV-infeksjon) bør overvåkes kvartalsvis med en kvantitativ PCR-test for HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA). HBV-overvåking bør vare til 12 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Ethvert forsøksperson med økende virusmengde (over nedre deteksjonsgrense) bør avbryte studiemedikamentet og få igangsatt antiviral terapi og konsultasjon med en lege med ekspertise på å håndtere hepatitt B. Forsøkspersoner som er positive med kjerneantistoff (Ab) ved påmelding til studien er sterkt anbefales å starte Entecavir før start og frem til avsluttet studiebehandling
    • Personer som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert
• Kun kvinner: Gravid eller ammende
• Samtidig bruk av systemiske steroider eller kronisk bruk av immundempende medisiner. Nylig eller nåværende bruk av aktuelle eller inhalerte steroider er ikke utelukkende. Fysiologisk erstatning av steroider (prednison ≤ 7,5 mg/dag eller tilsvarende) er tillatt
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)