人源化 CD19 特异性 CAR T 细胞用于治疗阳性复发或难治性 CD19 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• 参与者的书面知情同意书

• 同意使用诊断性肿瘤活检的档案组织。

  • 如果无法获得，经研究首席研究员 (PI) 批准可给予例外
  • 注意：对于不会说英语的研究参与者，可与希望之城 (COH) 认证的口译员/笔译员一起使用简短的同意书来进行筛查和白细胞分离术，同时处理翻译后的完整同意书的请求。 然而，只有在签署翻译后的完整同意书后，研究参与者才可以进行淋巴细胞清除和 T 细胞输注
• 年龄：≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-2 / 卡诺夫斯基体能状态 (KPS) ≥ 70

• 经组织学证实的 CD19+ 复发/难治性 ALL，且接受过至少 2 种既往治疗

  • 入组前 100 天以上的先前 alloHCT 可被视为先前的治疗方案

• 通过形态学、细胞遗传学或分子学证实疾病第一次或多次复发的研究参与者，或患有难治性或残留疾病的研究参与者

  • 与研究团队讨论后，患有中枢神经系统 (CNS) 白血病（CNS2 和 CNS3）的参与者可能被认为符合资格
  • 仅患有 MRD+ 疾病的患者可能符合资格
  • 患有孤立性髓外疾病的患者也可能符合资格
• 总胆红素 ≤ 2.0 X 正常上限 (ULN)（除非患有吉尔伯特病或与累及肝脏的白血病相关）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN（除非与累及肝脏的白血病相关）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（除非与累及肝脏的白血病相关）
• 每次 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式肌酐清除率≥ 50 mL/min

• 左心室射血分数（LVEF）≥45%

  • 注意：在方案治疗开始前 28 天内进行
• 心脏功能（12 导联心电图 [ECG]）：校正 QT 间期 (QTc) 必须 ≤ 480 毫秒

• 室内空气中的氧气 (O2) 饱和度 > 92%

  • 注意 在方案治疗开始前 28 天内进行

• HIV 定量聚合酶链反应 (qPCR)、丙型肝炎病毒 (HCV)、活动性乙型肝炎病毒 (HBV)（表面抗原阴性）和梅毒（快速血浆反应素 [RPR]）血清阴性

  • 如果呈阳性，则必须进行丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 定量。 或者
  • 如果 HIV、HCV 或 HBV 血清呈阳性，则必须进行核酸定量。 病毒载量必须无法检测到

• 满足其他机构和联邦对传染病滴度要求的要求

  • 注意 传染病检测应在方案治疗开始前 28 天内进行
• 育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育能力的女性和男性同意在研究过程中使用有效的节育方法或在最后一次治疗方案治疗后至少 6 个月内避免异性恋活动

  • 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）
• 进行 CAR T 细胞制造的外周血单核细胞 (PBMC) 采集的资格
• 研究参与者已签署“筛查和白细胞分离术”知情同意书
• 研究参与者必须有适当的静脉通路、有中心静脉导管或愿意接受中心静脉导管或临时导管放置

• 最后一次全身化疗必须在白细胞分离术前至少 2 周进行，但以下情况除外：

  • 白细胞分离术前 7 天允许使用类固醇和长春新碱。
  • 白细胞去除术前 3 天允许进行鞘内化疗。
  • 白细胞分离术前 48 小时内允许使用酪氨酸激酶抑制剂。
  • 白细胞分离术前 48 小时允许使用 Hydrea。
  • 研究参与者在白细胞去除术时不能服用≥ 7.5 mg 泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇。 注意：对于肾上腺功能不全的受试者，允许使用标准剂量的局部和吸入皮质类固醇以及生理替代疗法
• 先前的靶向药物、免疫治疗或放射的最后一次剂量必须在白细胞分离术之前至少 2 周
• 如果研究参与者之前接受过 alloHCT，则自同种异体干细胞移植后必须经过 100 天才能进行 PBMC 收集以用于 CAR T 细胞制造
• 接受淋巴清除术的资格
• 研究参与者的绝对白血病母细胞计数不超过 10,000 个细胞/uL
• 最后一次化疗、维持治疗、放射治疗、生物治疗和/或免疫治疗必须是在开始淋巴细胞清除之前 7 天

• 必须满足以下清洗期：

  • 皮质类固醇 3 天
  • 生物制剂3半衰期
  • 口服化疗药物3个半衰期
  • 鞘内化疗3天
  • 化疗和/或免疫治疗 2 周
  • 现场局部辐射 7 天
  • 非清髓药物 7 天
  • 研究药物 2 周，或至少 3 个半衰期
  • 羟基脲无洗脱期
• 研究参与者在大约第 0 天发布了用于 CAR T 细胞输注的冷冻 CAR T 细胞产品（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• 治疗后无持续的 ≥ 3 级非血红素毒性（3 级葡萄糖不耐受、胆固醇、甘油三酯、周围神经病变和高血糖除外）（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• 研究参与者不需要补充氧气来保持饱和度大于或等于 92% 和/或胸部 X 光检查中没有任何进展性放射学异常（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• 研究参与者不需要升压支持和/或没有症状性心律失常（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• 研究参与者发烧不超过38.5摄氏度（C）；淋巴细胞清除前 48 小时内不存在细菌、真菌或病毒阳性血培养和/或没有任何脑膜炎迹象（在淋巴细胞清除开始前 7 天以内进行）

• 研究参与者血清总胆红素不超过正常限度的 2.5 倍，或转氨酶不超过正常限度的 3 倍，除非与潜在白血病相关（由 PI/研究团队酌情讨论）（在研究开始前不超过 7 天进行）淋巴清除）

  • 注意：如果参与者的肝酶水平升高可能与潜在疾病/疾病进展有关，则参与者仍将被视为符合资格
• 研究参与者血清肌酐 ≤ 2 mg/dL（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• 研究参与者没有不受控制的癫痫活动（在淋巴细胞清除开始前不超过 7 天进行）
• 进行 CAR T 细胞输注的资格
• 治疗后无持续的 ≥ 3 级非血红素毒性（3 级葡萄糖不耐受、胆固醇、甘油三酯、周围神经病变和高血糖除外）
• 允许泼尼松（或泼尼松等效物）剂量≤ 7.5 mg/kg/天
• 未服用禁用药物
• 关键点≥70
• 无未经治疗或活动性全身感染
• 根据 NYHA 分类，无 III/IV 级心血管残疾
• 研究参与者不需要补充氧气来保持饱和度大于或等于 92% 和/或胸部 X 光检查中没有任何进展性放射学异常
• 研究参与者不需要升压支持和/或没有症状性心律失常
• 研究参与者发烧不超过38.5摄氏度； T 细胞输注前 48 小时内不存在细菌、真菌或病毒阳性血培养和/或没有任何脑膜炎迹象
• 研究参与者血清总胆红素不超过正常限度的 2.5 倍，或转氨酶不超过正常限度的 3 倍，除非与潜在白血病相关（由 PI/研究团队酌情讨论）
• 研究参与者血清肌酐 ≤ 2 mg/dL
• 研究参与者没有失控的癫痫活动
• 进行选择性 CAR T 细胞消融的资格
• 研究参与者外周血中 CAR T 细胞含量 > 1%
• 没有已知的对西妥昔单抗的过敏反应
• 不需要补充氧气或机械通气，室内空气氧饱和度 92% 或更高
• 不需要加压支持、无症状性心律失常、无急性冠脉综合征或不受控制的高血压
• 血清肌酐较基线增加不超过 2.5 倍（筛选时）
• 足够的肝功能定义为总胆红素 < 3.0 mg/dl，AST < 5 x ULN； ALT < 5 x 正常值上限
• 研究参与者没有临床上显着的脑病/新的局灶性缺陷
• 没有不受控制的活跃感染过程的临床证据

排除标准：

• 入组时100天内进行同种异体干细胞移植

• 入组后 90 天内接受过 CAR T 治疗

  • 例外：之前接受过 B 细胞激活因子受体 (BAFFR)-CAR T 细胞的参与者将被排除在本研究之外
• 研究参与者未能理解方案的基本要素和/或参与本阶段研究的风险/益处
• 与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
• 有临床相关中枢神经系统病理病史或存在，例如不受控制的癫痫发作、近期中风、严重脑损伤、痴呆、小脑疾病或精神病
• 需要全身免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病或活动性移植物抗宿主病 (GVHD)
• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类，III/IV 级心血管功能障碍
• 有其他恶性肿瘤病史，但为了治愈而手术切除（或采用其他方式治疗）的恶性肿瘤、皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌除外；非肌层浸润性膀胱癌；以治愈为目的进行治疗且无已知活动性疾病存在 ≥ 2 年的恶性肿瘤
• 临床上显着的不受控制的疾病
• 需要抗生素的活动性全身不受控制的感染

• 已知免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎或丙型肝炎感染史

  • 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要聚合酶链反应（PCR）结果为阴性。 乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除

    • 乙型肝炎核心抗体阳性（或已知有 HBV 感染史）的受试者应每季度进行一次 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 定量 PCR 检测监测。 HBV 监测应持续至最后一次研究药物给药后 12 个月。 任何病毒载量上升（高于检测下限）的受试者都应停止研究药物，并开始抗病毒治疗，并咨询具有治疗乙型肝炎专业知识的医生。在研究入组时核心抗体 (Ab) 呈阳性的受试者强烈建议建议在研究治疗开始前和完成之前开始使用恩替卡韦
    • 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要 PCR 结果为阴性。 丙型肝炎 PCR 阳性者将被排除
• 仅限女性：怀孕或哺乳期
• 同时使用全身类固醇或长期使用免疫抑制剂。 最近或当前使用局部或吸入类固醇并不排除。 允许生理性替代类固醇（泼尼松≤7.5毫克/天或同等剂量）
• 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者