Humanizované CD19-specifické CAR T buňky pro léčbu pacientů s pozitivní recidivou nebo refrakterní CD19 pozitivní B-buňkou akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka

• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů.

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
  • Poznámka: Pro účastníky výzkumu, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným tlumočníkem/překladatelem City of Hope (COH), aby mohli pokračovat ve screeningu a leukaferéze, zatímco bude zpracována žádost o přeložený úplný souhlas. Účastník výzkumu však může pokračovat v lymfodepleci a infuzi T buněk pouze po podepsání přeloženého formuláře plného souhlasu
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 70

• Histologicky potvrzená CD19+ relabující/refrakterní ALL s alespoň 2 předchozími liniemi terapie

  • Předchozí alloHCT > 100 dní před zařazením může být považováno za předchozí linii terapie

• Účastníci výzkumu s potvrzeným prvním nebo vyšším relapsem onemocnění podle morfologie, cytogenetiky nebo molekulární nebo účastníci výzkumu s refrakterním nebo reziduálním onemocněním

  • Účastníci s postižením centrálního nervového systému (CNS) leukémií (CNS2 a CNS3) mohou být po projednání se studijním týmem považováni za způsobilé
  • Mohou být způsobilí pacienti pouze s onemocněním MRD+
  • Vhodné mohou být také pacienti s izolovaným extramedulárním onemocněním
• Celkový bilirubin ≤ 2,0 x horní hranice normálu (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu nebo nemá souvislost s leukémií postihující játra)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (pokud to nesouvisí s leukémií postihující játra)
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (pokud to nesouvisí s leukémií postihující játra)
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec

• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %

  • Poznámka: Provede se do 28 dnů před zahájením protokolární terapie
• Srdeční funkce (12svodový elektrokardiogram [EKG]): Korigovaný QT interval (QTc) musí být ≤ 480 ms

• Nasycení kyslíkem (O2) na vzduchu v místnosti > 92 %.

  • Poznámka Provede se do 28 dnů před zahájením protokolární terapie

• Seronegativní na HIV kvantitativní polymerázovou řetězovou reakci (qPCR), virus hepatitidy C (HCV), aktivní virus hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) a syfilis (rychlá reaginace plazmy [RPR])

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C. NEBO
  • Pokud je séropozitivní na HIV, HCV nebo HBV, musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny. Virová nálož musí být nedetekovatelná

• Splňuje další institucionální a federální požadavky na titr infekčních chorob

  • Poznámka Testování infekčního onemocnění je třeba provést do 28 dnů před zahájením protokolární terapie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce protokolární terapie

  • Potenciální plodnost je definována tak, že nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT S ODBĚREM MONONUKLEÁRNÍCH BUNĚK PERIFERNÍ KRVI (PBMC) PRO VÝROBU CAR T BUNĚK
• Účastník výzkumu podepsal informovaný souhlas s „screeningem a leukaferézou“.
• Účastník výzkumu musí mít odpovídající žilní vstup, mít centrální linku nebo být ochoten podstoupit centrální nebo dočasné zavedení linky

• Poslední dávka systémové chemoterapie musí být alespoň 2 týdny před leukaferézou s následujícími výjimkami:

  • Steroidy a vinkristin jsou povoleny až 7 dní před leukaferézou.
  • Intratekální chemoterapie je povolena až 3 dny před leukaferézou.
  • Inhibitory tyrosinkinázy jsou povoleny až 48 hodin před leukaferézou.
  • Hydrea je povolena až 48 hodin před leukaferézou.
  • Účastník výzkumu nemůže v době leukaferézy užívat ≥ 7,5 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů. Poznámka: Topické a inhalační kortikosteroidy ve standardních dávkách a fyziologická náhrada pro subjekty s nedostatečností nadledvin jsou povoleny
• Poslední dávka předchozích cílených látek, imunoterapie nebo ozařování musí být podána nejméně 2 týdny před leukaferézou
• Pokud účastník výzkumu podstoupil předchozí alloHCT, musí od alogenní transplantace kmenových buněk uplynout 100 dní, aby mohl podstoupit odběr PBMC pro výrobu CAR T buněk
• ZPŮSOBILOST PODstoupit LYMFODEPLECI
• Absolutní počet leukemických výbuchů účastníka výzkumu nepřesahuje 10 000 buněk/ul
• Poslední dávka chemoterapie, udržovací terapie, radiační terapie, biologické terapie a/nebo imunoterapie musí být podána 7 dní před začátkem lymfodeplece

• Musí být dodrženy následující vymývací doby:

  • Kortikoidy 3 dny
  • Biologické látky 3 poločasy života
  • Perorální chemoterapeutika 3 poločasy života
  • Intratekální chemoterapie 3 dny
  • Chemo a/nebo imunoterapie 2 týdny
  • Lokální radiace na místa 7 dní
  • Nemyeloablativní látky 7 dní
  • Vyšetřovací agenti 2 týdny, nebo alespoň 3 poločasy života
  • Hydroxymočovina bez vymývací periody
• Účastník výzkumu má uvolněný kryokonzervovaný produkt CAR T buněk pro infuzi CAR T buněk přibližně v den 0 (prováděno ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (prováděno ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• Žádná pokračující po léčbě nehemová toxicita ≥ 3. stupně (s výjimkou 3. stupně intolerance glukózy, cholesterolu, triglyceridů, periferní neuropatie a hyperglykémie) (prováděno ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• Účastník výzkumu nepotřebuje doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší nebo rovné 92 % a/nebo nemá žádné radiografické abnormality na rentgenovém snímku hrudníku, které jsou progresivní (prováděné ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• Účastník výzkumu nepotřebuje podporu tlaku a/nebo nemá symptomatické srdeční arytmie (prováděné ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• Účastník výzkumu nemá horečku vyšší než 38,5 stupně Celsia (C); během 48 hodin před lymfodeplecí chybí pozitivní hemokultury na bakterie, plísně nebo viry a/nebo nejsou žádné známky meningitidy (prováděné ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)

• Celkový bilirubin v séru účastníka výzkumu nepřekračuje 2,5násobek normálního limitu nebo transaminázy nepřekračují 3násobek normálního limitu, pokud to nesouvisí se základní leukémií (je třeba projednat podle uvážení PI/studijního týmu) (prováděno ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)

  • Poznámka: v případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním/progresí onemocnění, bude účastník stále považován za způsobilého
• Sérový kreatinin účastníka výzkumu ≤ 2 mg/dl (prováděno ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• Účastník výzkumu nemá nekontrolovanou záchvatovou aktivitu (prováděnou ne více než 7 dní před začátkem lymfodeplece)
• ZPŮSOBILOST POKRAČOVAT V INFUZI CART T BUNĚK
• Žádné pokračující po léčbě nehemové toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou 3. stupně intolerance glukózy, cholesterolu, triglyceridů, periferní neuropatie a hyperglykémie)
• Je povolena dávka prednisonu (nebo ekvivalentu prednisonu) ≤ 7,5 mg/kg/den
• Nebyly podávány zakázané léky
• KPS ≥ 70
• Žádná neléčená nebo aktivní systémová infekce
• Žádné kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace NYHA
• Účastník výzkumu nepotřebuje doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší nebo rovné 92 % a/nebo nemá žádné radiografické abnormality na rentgenovém snímku hrudníku, které jsou progresivní
• Účastník výzkumu nepotřebuje podporu tlaku a/nebo nemá symptomatické srdeční arytmie
• Účastník výzkumu nemá horečku vyšší než 38,5 stupně C; během 48 hodin před infuzí T buněk chybí pozitivní hemokultury na bakterie, plísně nebo viry a/nebo nejsou žádné známky meningitidy
• Celkový bilirubin v séru účastníka výzkumu nepřekračuje 2,5násobek normálního limitu nebo transaminázy nepřekračují 3násobek normálního limitu, pokud to nesouvisí se základní leukémií (bude projednáno podle uvážení PI/studijního týmu)
• Sérový kreatinin účastníka výzkumu ≤ 2 mg/dl
• Účastník výzkumu nemá nekontrolovanou záchvatovou aktivitu
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT S VOLITELNOU ABLACÍ CAR T CELL
• Účastník výzkumu má v periferní krvi > 1 % CAR T buněk
• Není známa přecitlivělost na cetuximab
• Nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace kyslíkem 92 % nebo vyšší na vzduchu v místnosti
• Nevyžaduje presorickou podporu, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
• Sérový kreatinin se nezvýšil více než 2,5krát oproti výchozí hodnotě (v době screeningu)
• Adekvátní jaterní funkce definovaná jako celkový bilirubin < 3,0 mg/dl, AST < 5 x ULN; ALT < 5 x ULN
• Účastník výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
• Žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu

Kritéria vyloučení:

• Transplantace alogenních kmenových buněk do 100 dnů v době zařazení

• Podstoupili předchozí terapii CAR T do 90 dnů od zařazení

  • VÝJIMKA: Účastníci, kteří dříve dostávali receptor faktoru aktivujícího B-buňky (BAFFR)-CAR T-buňky, budou z této studie vyloučeni
• Neschopnost účastníka výzkumu porozumět základním prvkům protokolu a/nebo rizikům/výhodám účasti v této fázi I studie
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je nekontrolovaná záchvatová porucha, nedávná mrtvice, těžká poranění mozku, demence, cerebelární onemocnění nebo psychóza
• Autoimunitní onemocnění nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Anamnéza jiných malignit, kromě malignity chirurgicky resekované (nebo léčené jinými modalitami) s kurativním záměrem, bazaliomu kůže nebo lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže; nesvalovou invazivní rakovinu močového měchýře; malignita léčená s kurativním záměrem bez přítomnosti známé aktivní nemoci po dobu ≥ 2 let
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Aktivní systémová nekontrolovaná infekce vyžadující antibiotika

• Známá anamnéza infekce virem imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo hepatitidou C

  • Jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni

    • Jedinci, kteří jsou pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B (nebo mají známou infekci HBV), by měli být čtvrtletně sledováni pomocí kvantitativního PCR testu na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA). Monitorování HBV by mělo trvat do 12 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Každý subjekt s rostoucí virovou náloží (nad spodním limitem detekce) by měl přerušit studovaný lék a měl by mít zavedenou antivirovou terapii a konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě hepatitidy B. Subjekty, které jsou při zařazení do studie pozitivní na základní protilátky (Ab), jsou silně doporučeno zahájit léčbu přípravkem Entecavir před zahájením a do ukončení studijní léčby
    • Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Současné užívání systémových steroidů nebo chronické užívání imunosupresivních léků. Nedávné nebo současné použití topických nebo inhalačních steroidů není vyloučeno. Fyziologická náhrada steroidů (prednison ≤ 7,5 mg/den nebo ekvivalent) je povolena
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)