Cellule CAR T umanizzate specifiche per CD19 per il trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria positiva

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante

• Accordo per consentire l'uso di tessuti d'archivio provenienti da biopsie tumorali diagnostiche.

  • Se non disponibili, possono essere concesse eccezioni previa approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
  • Nota: per i partecipanti alla ricerca che non parlano inglese, è possibile utilizzare un consenso in forma breve con un interprete/traduttore certificato City of Hope (COH) per procedere con lo screening e la leucaferesi, mentre viene elaborata la richiesta di un consenso completo tradotto. Tuttavia, al partecipante alla ricerca è consentito procedere con la linfodeplezione e l'infusione di cellule T solo dopo aver firmato il modulo di consenso completo tradotto
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-2 / Performance status Karnofsky (KPS) ≥ 70

• LLA CD19+ recidivante/refrattaria confermata istologicamente con almeno 2 precedenti linee di terapia

  • Un precedente alloHCT > 100 giorni prima dell'arruolamento può essere considerato una linea terapeutica precedente

• Partecipanti alla ricerca con prima recidiva confermata o superiore in base alla morfologia, citogenetica o molecolare, o partecipanti alla ricerca con malattia refrattaria o residua

  • I partecipanti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) dovuto alla leucemia (CNS2 e CNS3) possono essere considerati idonei dopo aver discusso con il team dello studio
  • I pazienti affetti solo dalla malattia MRD+ potrebbero essere idonei
  • Possono essere idonei anche i pazienti con malattia extramidollare isolata
• Bilirubina totale ≤ 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia affetto dalla malattia di Gilbert o sia correlato alla leucemia che coinvolge il fegato)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (a meno che non sia correlato alla leucemia che coinvolge il fegato)
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (a meno che non sia correlata alla leucemia che coinvolge il fegato)
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%

  • Nota: da eseguire entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo
• Funzione cardiaca (elettrocardiogramma a 12 derivazioni [ECG]): l'intervallo QT corretto (QTc) deve essere ≤ 480 msec

• Saturazione di ossigeno (O2) > 92% nell'aria ambiente

  • Nota Da eseguire entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo

• Sieronegativo per la reazione a catena della polimerasi quantitativa dell'HIV (qPCR), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'epatite B attivo (HBV) (antigene di superficie negativo) e la sifilide (reagina plasmatica rapida [RPR])

  • Se positivo, è necessario eseguire la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C. O
  • Se sieropositivo per HIV, HCV o HBV, è necessario eseguire la quantificazione dell'acido nucleico. La carica virale non deve essere rilevabile

• Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i requisiti sui titoli delle malattie infettive

  • Nota I test per le malattie infettive devono essere eseguiti entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urina o siero negativo. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia del protocollo

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne)
• IDONEITÀ A PROCEDERE ALLA RACCOLTA DI CELLULE MONONUCLEARI DEL SANGUE PERIFERICO (PBMC) PER LA PRODUZIONE DI CELLULE CAR T
• Il partecipante alla ricerca ha firmato il consenso informato sullo "screening e leucaferesi".
• Il partecipante alla ricerca deve avere un accesso venoso adeguato, avere una linea centrale o essere disposto a sottoporsi al posizionamento di una linea centrale o temporanea

• L'ultima dose di chemioterapia sistemica deve essere effettuata almeno 2 settimane prima della procedura di leucaferesi con le seguenti eccezioni:

  • Gli steroidi e la vincristina sono consentiti fino a 7 giorni prima della leucaferesi.
  • La chemioterapia intratecale è consentita fino a 3 giorni prima della leucaferesi.
  • Gli inibitori della tirosina chinasi sono consentiti fino a 48 ore prima della leucaferesi.
  • L'Hydrea è consentita fino a 48 ore prima della leucaferesi.
  • Il partecipante alla ricerca non può assumere ≥ 7,5 mg di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi al momento della leucaferesi. Nota: sono consentiti corticosteroidi topici e inalatori in dosi standard e sostitutivi fisiologici per soggetti con insufficienza surrenalica
• L'ultima dose di agenti mirati precedenti, immunoterapia o radiazioni deve essere effettuata almeno 2 settimane prima della procedura di leucaferesi
• Se il partecipante alla ricerca è stato sottoposto in precedenza ad alloHCT, devono essere trascorsi 100 giorni dal trapianto di cellule staminali allogeniche per essere sottoposto alla raccolta di PBMC per la produzione di cellule CAR T
• Idoneità a sottoporsi a linfodeplezione
• La conta assoluta dei blasti leucemici dei partecipanti alla ricerca non supera le 10.000 cellule/μL
• L'ultima dose di chemioterapia, terapia di mantenimento, radioterapia, terapia biologica e/o immunoterapia deve essere stata 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione

• Devono essere rispettati i seguenti periodi di washout:

  • Corticosteroidi 3 giorni
  • Agenti biologici 3 emivite
  • Agenti chemioterapici orali 3 emivite
  • Chemioterapia intratecale 3 giorni
  • Chemio e/o immunoterapia 2 settimane
  • Radiazione locale ai siti 7 giorni
  • Agenti non mieloablativi 7 giorni
  • Agenti sperimentali 2 settimane o almeno 3 emivite
  • Idrossiurea senza periodo di washout
• Il partecipante alla ricerca ha rilasciato un prodotto a base di cellule CAR T crioconservate per l'infusione di cellule CAR T approssimativamente al giorno 0 (eseguita non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (eseguito non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• Nessuna tossicità non eme di grado ≥ 3 in corso dopo il trattamento (ad eccezione di intolleranza al glucosio di grado 3, colesterolo, trigliceridi, neuropatia periferica e iperglicemia) (eseguito non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• Il partecipante alla ricerca non necessita di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione maggiore o uguale al 92% e/o non presenta anomalie radiografiche progressive alla radiografia del torace (eseguita non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• Il partecipante alla ricerca non necessita di supporto pressorio e/o non presenta aritmie cardiache sintomatiche (eseguita non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• Il partecipante alla ricerca non ha febbre superiore a 38,5 gradi Celsius (C); assenza di emocolture positive per batteri, funghi o virus nelle 48 ore precedenti la linfodeplezione e/o non vi sono indicazioni di meningite (eseguite non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)

• La bilirubina sierica totale dei partecipanti alla ricerca non supera 2,5 volte il limite normale o le transaminasi non superano 3 volte il limite normale a meno che non siano correlate a leucemia sottostante (da discutere a discrezione del PI/team di studio) (eseguito non più di 7 giorni prima dell'inizio del linfodeplezione)

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla malattia di base/progressione della malattia, il partecipante sarà comunque considerato idoneo
• Creatinina sierica dei partecipanti alla ricerca ≤ 2 mg/dl (eseguita non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• Il partecipante alla ricerca non ha attività convulsiva incontrollata (eseguita non più di 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione)
• IDONEITÀ A PROCEDERE CON L'INFUSIONE DI CAR T CELL
• Nessuna tossicità non eme di grado ≥ 3 in corso post trattamento (ad eccezione di intolleranza al glucosio di grado 3, colesterolo, trigliceridi, neuropatia periferica e iperglicemia)
• È consentita una dose di prednisone (o equivalente di prednisone) ≤ 7,5 mg/kg/giorno
• Non sono stati somministrati farmaci vietati
• KPS ≥ 70
• Nessuna infezione sistemica attiva o non trattata
• Nessuna disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione NYHA
• Il partecipante alla ricerca non necessita di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione maggiore o uguale al 92% e/o non presenta anomalie radiografiche progressive alla radiografia del torace
• Il partecipante alla ricerca non necessita di supporto pressorio e/o non presenta aritmie cardiache sintomatiche
• Il partecipante alla ricerca non ha febbre superiore a 38,5 gradi C; assenza di emocolture positive per batteri, funghi o virus nelle 48 ore precedenti l'infusione di cellule T e/o non vi sono indicazioni di meningite
• La bilirubina sierica totale dei partecipanti alla ricerca non supera 2,5 volte il limite normale o le transaminasi non superano 3 volte il limite normale a meno che non siano correlate alla leucemia sottostante (da discutere a discrezione del PI/gruppo di studio)
• Creatinina sierica dei partecipanti alla ricerca ≤ 2 mg/dL
• Il partecipante alla ricerca non ha attività convulsiva incontrollata
• IDONEITÀ A PROCEDERE CON L'ABLAZIONE FACOLTATIVA DELLE CELLULE CAR T
• Il partecipante alla ricerca ha > 1% di cellule T CAR nel sangue periferico
• Nessuna ipersensibilità nota al cetuximab
• Non richiede ossigeno supplementare o ventilazione meccanica, saturazione di ossigeno pari o superiore al 92% nell'aria ambiente
• Non richiede supporto pressorio, nessuna aritmia cardiaca sintomatica, nessuna sindrome coronarica acuta o ipertensione non controllata
• La creatinina sierica NON è aumentata di più di 2,5 volte rispetto al basale (al momento dello screening)
• Funzionalità epatica adeguata definita come bilirubina totale < 3,0 mg/dl, AST < 5 x ULN; ALT < 5 volte ULN
• Partecipante alla ricerca senza encefalopatia clinicamente significativa/nuovi deficit focali
• Nessuna evidenza clinica di processo infettivo attivo incontrollato

Criteri di esclusione:

• Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 100 giorni al momento dell'arruolamento

• Precedente terapia CAR T ricevuta entro 90 giorni dall'arruolamento

  • ECCEZIONE: I partecipanti che hanno precedentemente ricevuto cellule T CAR T del recettore del fattore di attivazione delle cellule B (BAFFR) saranno esclusi da questo studio
• Mancata comprensione da parte dei partecipanti alla ricerca degli elementi di base del protocollo e/o dei rischi/benefici della partecipazione a questo studio di fase I
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'agente/i in studio
• Storia o presenza di patologie del sistema nervoso centrale clinicamente rilevanti come disturbi convulsivi incontrollati, ictus recente, gravi lesioni cerebrali, demenza, malattia cerebellare o psicosi
• Malattia autoimmune o malattia del trapianto contro l'ospite attivo (GVHD) che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica
• Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di tumori maligni resecati chirurgicamente (o trattati con altre modalità) con intento curativo, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle; cancro della vescica non muscolo-invasivo; tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota presente da ≥ 2 anni
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Infezione sistemica attiva incontrollata che richiede antibiotici

• Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza (HIV) o infezione da epatite B o epatite C

  • I soggetti positivi all'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi all'antigene di superficie dovranno avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR). Saranno esclusi coloro che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B.

    • I soggetti positivi agli anticorpi core dell'epatite B (o con una storia nota di infezione da HBV) devono essere monitorati trimestralmente con un test PCR quantitativo per l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV. Il monitoraggio dell'HBV dovrebbe durare fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Qualsiasi soggetto con una carica virale in aumento (superiore al limite inferiore di rilevamento) deve interrompere il farmaco in studio e istituire una terapia antivirale e consultare un medico esperto nella gestione dell'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi core (Ab) al momento dell'arruolamento nello studio sono fortemente si raccomanda di iniziare Entecavir prima dell'inizio e fino al completamento del trattamento in studio
    • I soggetti positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR per l'epatite C
• Solo donne: in gravidanza o in allattamento
• Uso concomitante di steroidi sistemici o uso cronico di farmaci immunosoppressori. L'uso recente o attuale di steroidi topici o inalatori non è esclusivo. È consentita la sostituzione fisiologica degli steroidi (prednisone ≤ 7,5 mg/die o equivalente)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)