Гуманизированные CD19-специфичные CAR T-клетки для лечения пациентов с положительным рецидивирующим или рефрактерным CD19-положительным B-клеточным острым лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника

• Соглашение, разрешающее использование архивных тканей из диагностических биопсий опухолей.

  • Если это невозможно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования.
  • Примечание. Для участников исследования, которые не говорят по-английски, можно использовать краткую форму согласия с сертифицированным переводчиком Города надежды (COH) для проведения скрининга и лейкафереза, пока обрабатывается запрос на переведенное полное согласие. Однако участнику исследования разрешается приступить к лимфодеплеции и инфузии Т-клеток только после подписания переведенной формы полного согласия.
• Возраст: ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2 / статус Карновского (KPS) ≥ 70

• Гистологически подтвержденный CD19+ рецидивирующий/рефрактерный ОЛЛ с минимум двумя предыдущими линиями терапии.

  • Предварительная аллоГКТ > 100 дней до включения в список может считаться предшествующей линией терапии.

• Участники исследования с подтвержденным 1-м или более высоким рецидивом заболевания по морфологическим, цитогенетическим или молекулярным данным, или участники исследования с рефрактерным или остаточным заболеванием

  • Участники с поражением центральной нервной системы (ЦНС) лейкемией (ЦНС2 и ЦНС3) могут считаться подходящими для участия после обсуждения с исследовательской группой.
  • Пациенты только с MRD+ заболеванием могут иметь право на участие в программе.
  • Пациенты с изолированным экстрамедуллярным заболеванием также могут иметь право на участие в программе.
• Общий билирубин ≤ 2,0 X верхней границы нормы (ВГН) (кроме случаев болезни Жильбера или лейкоза с поражением печени)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН (если это не связано с лейкемией, поражающей печень)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН (если это не связано с лейкемией, поражающей печень)
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин в суточном анализе мочи или по формуле Кокрофта-Голта.

• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%

  • Примечание. Должно быть выполнено в течение 28 дней до начала протокольной терапии.
• Сердечная функция (ЭКГ в 12 отведениях [ЭКГ]): скорректированный интервал QT (QTc) должен быть ≤ 480 мс.

• Насыщение кислородом (O2) > 92% в воздухе помещения

  • Примечание. Необходимо выполнить в течение 28 дней до начала протокольной терапии.

• Серонегативный для количественной полимеразной цепной реакции на ВИЧ (кПЦР), вируса гепатита С (HCV), активного вируса гепатита B (HBV) (отрицательный на поверхностный антиген) и сифилиса (быстрый плазменный реагин [RPR])

  • В случае положительного результата необходимо провести количественный анализ рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С. ИЛИ
  • При серопозитивности к ВИЧ, ВГС или ВГВ необходимо провести количественный анализ нуклеиновых кислот. Вирусная нагрузка должна быть неопределяемой.

• Соответствует другим институциональным и федеральным требованиям в отношении титров при инфекционных заболеваниях.

  • Примечание. Тестирование на инфекционные заболевания необходимо провести в течение 28 дней до начала протокольной терапии.
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы протокольной терапии.

  • Потенциал к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)
• ПРАВО НА СБОР МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (PBMC) ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА CART T-КЛЕТОК
• Участник исследования подписал информированное согласие на скрининг и лейкаферез.
• Участник исследования должен иметь соответствующий венозный доступ, иметь центральную линию или быть готовым пройти установку центральной или временной линии.

• Последняя доза системной химиотерапии должна быть принята как минимум за 2 недели до процедуры лейкафереза, за следующими исключениями:

  • Стероиды и винкристин разрешены за 7 дней до лейкафереза.
  • Интратекальная химиотерапия разрешена за 3 дня до лейкафереза.
  • Ингибиторы тирозинкиназы разрешены за 48 часов до лейкафереза.
  • Гидрею разрешается применять за 48 часов до лейкафереза.
  • Участник исследования не может принимать преднизолон в дозе ≥ 7,5 мг или эквивалентные дозы других кортикостероидов во время лейкафереза. Примечание. Пациентам с надпочечниковой недостаточностью разрешено местное и ингаляционное применение кортикостероидов в стандартных дозах и физиологическая замена.
• Последняя доза предшествующих таргетных препаратов, иммунотерапии или лучевой терапии должна быть принята как минимум за 2 недели до процедуры лейкафереза.
• Если участник исследования ранее прошел аллоГКТ, с момента трансплантации аллогенных стволовых клеток должно пройти 100 дней, чтобы пройти сбор РВМС для производства CAR Т-клеток.
• ГОТОВНОСТЬ К ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ
• Абсолютное количество лейкозных бластов у участника исследования не превышает 10 000 клеток/мкл.
• Последняя доза химиотерапии, поддерживающей терапии, лучевой терапии, биологической терапии и/или иммунотерапии должна быть принята за 7 дней до начала лимфодеплеции.

• Должны быть соблюдены следующие сроки промывки:

  • Кортикостероиды 3 дня
  • Биологические агенты 3 периода полураспада
  • Пероральные химиотерапевтические средства 3 периода полувыведения
  • Интратекальная химиотерапия 3 дня
  • Химио и/или иммунотерапия 2 недели
  • Локальное облучение участков 7 дней
  • Немиелоаблативные средства 7 дней
  • Агенты расследования 2 недели или минимум 3 периода полураспада
  • Гидроксимочевина без периода вымывания
• Участник исследования имеет выпущенный криоконсервированный продукт CAR Т-клеток для инфузии CAR Т-клеток примерно в 0 день (выполняется не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции).
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (проведено не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции)
• Отсутствие продолжающегося после лечения негемовой токсичности ≥ 3 степени (за исключением непереносимости глюкозы 3 степени, холестерина, триглицеридов, периферической нейропатии и гипергликемии) (проводится не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции)
• Участник исследования не нуждается в дополнительном кислороде для поддержания сатурации выше или равной 92% и/или не имеет прогрессирующих рентгенологических отклонений на рентгенограмме грудной клетки (выполнено не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции).
• Участник исследования не нуждается в прессорной поддержке и/или не имеет симптоматических нарушений сердечного ритма (проведено не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции)
• У участника исследования не было температуры выше 38,5 градусов Цельсия (С); отсутствие положительных культур крови на бактерии, грибки или вирусы в течение 48 часов до лимфодеплеции и/или нет никаких признаков менингита (выполняется не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции)

• Общий билирубин в сыворотке участника исследования не превышает 2,5-кратного нормального предела или трансаминазы не превышают 3-кратного нормального предела, если только это не связано с основной лейкемией (обсуждается по усмотрению исследователя/исследовательской группы) (выполняется не более чем за 7 дней до начала исследования) лимфодеплеция)

  • Примечание: если у участника повышен уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием/прогрессированием заболевания, участник все равно будет считаться подходящим для участия в программе.
• Креатинин сыворотки участника исследования ≤ 2 мг/дл (проведено не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции)
• У участника исследования нет неконтролируемой судорожной активности (проведено не более чем за 7 дней до начала лимфодеплеции)
• ПРАВО НА ПРОДОЛЖЕНИЕ ИНФУЗИИ CART T-КЛЕТОК
• Отсутствие продолжающейся после лечения негемовой токсичности ≥ 3 степени (за исключением непереносимости глюкозы 3 степени, холестерина, триглицеридов, периферической нейропатии и гипергликемии)
• Разрешена доза преднизолона (или его эквивалента) ≤ 7,5 мг/кг/день.
• Запрещенные препараты не применялись.
• КПС ≥ 70
• Отсутствие нелеченной или активной системной инфекции.
• Отсутствие нарушений сердечно-сосудистой системы III/IV класса по классификации NYHA.
• Участник исследования не нуждается в дополнительном кислороде для поддержания сатурации выше или равной 92% и/или не имеет прогрессирующих рентгенологических отклонений на рентгенограмме грудной клетки.
• Участник исследования не нуждается в прессорной поддержке и/или не имеет симптоматических сердечных аритмий.
• У участника исследования не было температуры выше 38,5 градусов Цельсия; отсутствие положительных культур крови на бактерии, грибки или вирусы в течение 48 часов до инфузии Т-клеток и/или нет никаких признаков менингита
• Общий билирубин в сыворотке участника исследования не превышает 2,5-кратного нормального предела или уровень трансаминаз не превышает 3-кратного нормального предела, если это не связано с основным лейкозом (обсуждается по усмотрению исследователя/исследовательской группы)
• Креатинин сыворотки участника исследования ≤ 2 мг/дл
• У участника исследования нет неконтролируемой судорожной активности
• ПРАВО НА ПРОВЕДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ КАРТОЧНОЙ АБЛЯЦИИ Т-КЛЕТОК
• У участника исследования имеется > 1% CAR Т-клеток в периферической крови.
• Повышенная чувствительность к цетуксимабу не известна.
• Не требуется дополнительный кислород или механическая вентиляция, насыщение кислородом 92% или выше в воздухе помещения.
• Не требуется прессорная поддержка, нет симптоматических сердечных аритмий, нет острого коронарного синдрома или неконтролируемой гипертензии.
• Креатинин сыворотки НЕ увеличился более чем в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем (на момент скрининга).
• Адекватная функция печени определяется как общий билирубин < 3,0 мг/дл, АСТ < 5 x ВГН; АЛТ < 5 х ВГН
• Участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых нарушений
• Клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса нет.

Критерий исключения:

• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 100 дней на момент регистрации

• Ранее получал CAR T-терапию в течение 90 дней с момента регистрации.

  • ИСКЛЮЧЕНИЕ: участники, которые ранее получали Т-клетки рецептора фактора активации B-клеток (BAFFR)-CAR, будут исключены из этого исследования.
• Неспособность участника исследования понять основные элементы протокола и/или риски/преимущества участия в этом этапе I исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом(ами).
• В анамнезе или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как неконтролируемое судорожное расстройство, недавний инсульт, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменция, заболевание мозжечка или психоз.
• Аутоиммунное заболевание или активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующие системной иммунодепрессантной терапии.
• Сердечно-сосудистая недостаточность III/IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением злокачественных опухолей, удаленных хирургическим путем (или леченных другими методами) с лечебной целью, базальноклеточного рака кожи или локализованного плоскоклеточного рака кожи; немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря; злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Активная системная неконтролируемая инфекция, требующая антибиотиков

• Известная история вируса иммунодефицита (ВИЧ) или инфекции гепатита В или гепатита С.

  • Субъектам, имеющим положительный результат на основные антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным на поверхностный антиген, необходимо будет иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР). Те, кто имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены.

    • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту В (или имеющие в анамнезе инфекцию ВГВ) должны проходить ежеквартальный мониторинг с помощью количественного ПЦР-теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ. Мониторинг ВГВ должен продолжаться до 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Любой субъект с растущей вирусной нагрузкой (выше нижнего предела обнаружения) должен прекратить прием исследуемого препарата, назначить противовирусную терапию и проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. рекомендуется начинать прием Энтекавира до начала и до завершения исследуемого лечения.
    • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный результат на гепатит С, будут исключены.
• Только женщины: беременные или кормящие грудью.
• Одновременное применение системных стероидов или хроническое применение иммунодепрессантов. Недавнее или текущее использование местных или ингаляционных стероидов не является исключением. Разрешена физиологическая замена стероидов (преднизон ≤ 7,5 мг/день или его эквивалент).
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)