Gehumaniseerde CD19-specifieke CAR T-cellen voor de behandeling van patiënten met positieve recidiverende of refractaire CD19-positieve B-cel acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer

• Overeenkomst om het gebruik van archiefweefsel uit diagnostische tumorbiopten toe te staan.

  • Als deze niet beschikbaar zijn, kunnen uitzonderingen worden toegestaan ​​met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek
  • Opmerking: Voor onderzoeksdeelnemers die geen Engels spreken, kan een korte toestemmingsformulier worden gebruikt met een door City of Hope (COH) gecertificeerde tolk/vertaler om door te gaan met screening en leukaferese, terwijl het verzoek om een ​​vertaalde volledige toestemming wordt verwerkt. De onderzoeksdeelnemer mag echter pas doorgaan met lymfodepletie en T-celinfusie nadat het vertaalde volledige toestemmingsformulier is ondertekend
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70

• Histologisch bevestigde CD19+ recidiverende/refractaire ALL met ten minste 2 eerdere therapielijnen

  • Eerdere alloHCT > 100 dagen voorafgaand aan inschrijving kan worden beschouwd als een eerdere therapielijn

• Onderzoeksdeelnemers met bevestigde eerste of hogere terugval van de ziekte door morfologie, cytogenetica of moleculaire, of onderzoeksdeelnemers met refractaire of resterende ziekte

  • Deelnemers met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door leukemie (CNS2 en CNS3) kunnen na overleg met het onderzoeksteam in aanmerking komen
  • Patiënten met alleen de ziekte MRD+ kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met een geïsoleerde extramedullaire ziekte kunnen ook in aanmerking komen
• Totaal bilirubine ≤ 2,0 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij u de ziekte van Gilbert heeft of verband houdt met leukemie waarbij de lever betrokken is)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (tenzij gerelateerd aan leukemie waarbij de lever betrokken is)
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (tenzij gerelateerd aan leukemie waarbij de lever betrokken is)
• Creatinineklaring van ≥ 50 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule

• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45%

  • Opmerking: Uit te voeren binnen 28 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie
• Hartfunctie (12 afleidingen-elektrocardiogram [ECG]): Het gecorrigeerde QT-interval (QTc) moet ≤ 480 msec zijn

• Zuurstofverzadiging (O2) > 92% bij kamerlucht

  • Opmerking Uit te voeren binnen 28 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie

• Seronegatief voor HIV kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR), hepatitis C-virus (HCV), actief hepatitis B-virus (HBV) (oppervlakte-antigeen-negatief) en syfilis (snelle plasma-reagin [RPR])

  • Indien positief, moet kwantificering van hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) worden uitgevoerd. OF
  • Indien seropositief voor HIV, HCV of HBV, moet nucleïnezuurkwantificering worden uitgevoerd. De virale lading moet niet-detecteerbaar zijn

• Voldoet aan andere institutionele en federale vereisten voor titervereisten voor infectieziekten

  • Opmerking Testen op infectieziekten moeten binnen 28 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie worden uitgevoerd
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): negatieve zwangerschapstest in urine of serum. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten gedurende het verloop van het onderzoek tot ten minste zes maanden na de laatste dosis protocoltherapie

  • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of niet langer dan 1 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen)
• IN AANMERKING KOMEN OM DOOR TE GAAN MET DE VERZAMELING VAN PERIFERE MONONUCLEAIRE BLOEDCELLEN (PBMC) VOOR DE PRODUCTIE VAN CAR T-CELLEN
• Onderzoeksdeelnemer heeft de geïnformeerde toestemming ‘screening en leukaferese’ ondertekend
• De onderzoeksdeelnemer moet over de juiste veneuze toegang beschikken, een centrale lijn hebben of bereid zijn een centrale of tijdelijke lijnplaatsing te ondergaan

• De laatste dosis systemische chemotherapie moet minimaal 2 weken vóór de leukafereseprocedure plaatsvinden, met de volgende uitzonderingen:

  • Steroïden en vincristine zijn toegestaan ​​tot 7 dagen vóór de leukaferese.
  • Intrathecale chemotherapie is toegestaan ​​tot 3 dagen vóór de leukaferese.
  • Tyrosinekinaseremmers zijn toegestaan ​​tot 48 uur vóór de leukaferese.
  • Hydrea mag maximaal 48 uur vóór de leukaferese worden toegediend.
  • De onderzoeksdeelnemer mag op het moment van de leukaferese niet ≥ 7,5 mg prednison of een gelijkwaardige dosis andere corticosteroïden gebruiken. Opmerking: Topische en inhalatiecorticosteroïden in standaarddoses en fysiologische vervanging voor personen met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan
• De laatste dosis van eerdere gerichte middelen, immunotherapie of bestraling moet minimaal 2 weken vóór de leukafereseprocedure plaatsvinden
• Als de onderzoeksdeelnemer eerder alloHCT heeft ondergaan, moeten er 100 dagen zijn verstreken sinds de allogene stamceltransplantatie om PBMC-verzameling te ondergaan voor de productie van CAR T-cellen
• IN AANMERKING KOMEN OM LYMFODEPLETIE TE ONDERGAAN
• Het absolute aantal leukemieblasten van de onderzoeksdeelnemer bedraagt ​​niet meer dan 10.000 cellen/uL
• De laatste dosis chemotherapie, onderhoudstherapie, bestralingstherapie, biologische therapie en/of immunotherapie moet 7 dagen vóór het begin van de lymfodendepletie zijn geweest

• Er moet aan de volgende wash-outperiodes worden voldaan:

  • Corticosteroïden 3 dagen
  • Biologische agentia 3 halfwaardetijden
  • Orale chemotherapeutische middelen 3 halfwaardetijden
  • Intrathecale chemotherapie 3 dagen
  • Chemo en/of immunotherapie 2 weken
  • Lokale straling op locaties 7 dagen
  • Niet-myeloablatieve middelen 7 dagen
  • Onderzoeksmiddelen 2 weken, of minstens 3 halfwaardetijden
  • Hydroxyurea geen uitwasperiode
• Onderzoeksdeelnemer heeft een vrijgegeven gecryopreserveerd CAR T-celproduct voor CAR T-celinfusie op ongeveer dag 0 (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór het begin van de lymfodendepletie)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de lymfodepletie)
• Geen doorlopende postbehandeling ≥ graad 3 niet-heem-toxiciteiten (met uitzondering van graad 3 glucose-intolerantie, cholesterol, triglyceriden, perifere neuropathie en hyperglykemie) (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van lymfedepletie)
• De onderzoeksdeelnemer heeft geen aanvullende zuurstof nodig om de saturatie groter dan of gelijk aan 92% te houden en/of heeft geen progressieve radiografische afwijkingen op de röntgenfoto van de borst (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór het begin van de lymfedepletie)
• Onderzoeksdeelnemer heeft geen pressorondersteuning nodig en/of heeft geen symptomatische hartritmestoornissen (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de lymfodepletie uitgevoerd)
• Onderzoeksdeelnemer heeft geen koorts hoger dan 38,5 graden Celsius (C); er is geen sprake van positieve bloedkweken voor bacteriën, schimmels of virussen binnen 48 uur vóór de lymfodepletie en/of er zijn geen aanwijzingen voor meningitis (uitgevoerd maximaal 7 dagen vóór het begin van de lymfodepletie)

• Het totale serumbilirubine van de onderzoeksdeelnemer overschrijdt de 2,5x de normale limiet niet of de transaminasen overschrijden de 3x de normale limiet niet, tenzij gerelateerd aan onderliggende leukemie (te bespreken naar goeddunken van het PI/onderzoeksteam) (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling). lymfodepletie)

  • Let op: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met de onderliggende ziekte/ziekteprogressie, komt de deelnemer nog steeds in aanmerking
• Onderzoeksdeelnemer serumcreatinine ≤ 2 mg/dl (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de lymfodepletie)
• Onderzoeksdeelnemer heeft geen ongecontroleerde aanvalsactiviteit (uitgevoerd niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de lymfodepletie)
• IN AANMERKING KOMEN OM DOOR TE GAAN MET CAR T-CEL-INFUSIE
• Geen doorlopende postbehandeling ≥ graad 3 niet-heem-toxiciteiten (met uitzondering van graad 3 glucose-intolerantie, cholesterol, triglyceriden, perifere neuropathie en hyperglykemie)
• Dosis prednison (of prednison-equivalent) van ≤ 7,5 mg/kg/dag is toegestaan
• Verboden medicijnen zijn niet toegediend
• KPS ≥ 70
• Geen onbehandelde of actieve systemische infectie
• Geen cardiovasculaire invaliditeit van klasse III/IV volgens de NYHA-classificatie
• De onderzoeksdeelnemer heeft geen aanvullende zuurstof nodig om de saturatie groter dan of gelijk aan 92% te houden en/of heeft geen progressieve radiografische afwijkingen op de röntgenfoto van de borstkas
• Onderzoeksdeelnemer heeft geen pressorondersteuning nodig en/of heeft geen symptomatische hartritmestoornissen
• Onderzoeksdeelnemer heeft geen koorts hoger dan 38,5 graden C; er is binnen 48 uur vóór de T-celinfusie geen sprake van positieve bloedkweken voor bacteriën, schimmels of virussen en/of er zijn geen aanwijzingen voor meningitis
• Het totale serumbilirubine van de onderzoeksdeelnemer overschrijdt de 2,5x de normale limiet niet of de transaminasen overschrijden de 3x de normale limiet niet, tenzij gerelateerd aan onderliggende leukemie (te bespreken naar goeddunken van het PI/studieteam)
• Onderzoeksdeelnemer serumcreatinine ≤ 2 mg/dl
• Onderzoeksdeelnemer heeft geen ongecontroleerde aanvalsactiviteit
• KOM IN AANMERKING OM DOOR TE GAAN MET OPTIONELE CAR T-CEL-ABLATIE
• Onderzoeksdeelnemer heeft > 1% CAR T-cellen in het perifere bloed
• Er is geen overgevoeligheid voor cetuximab bekend
• Geen aanvullende zuurstof of mechanische ventilatie nodig, zuurstofverzadiging 92% of hoger bij kamerlucht
• Geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
• Het serumcreatinine was NIET meer dan 2,5 maal hoger dan de uitgangswaarde (op het moment van screening)
• Adequate leverfunctie gedefinieerd als totaal bilirubine < 3,0 mg/dl, AST < 5 x ULN; ALAT < 5 x ULN
• Onderzoeksdeelnemer zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale tekorten
• Geen klinisch bewijs van een ongecontroleerd actief infectieus proces

Uitsluitingscriteria:

• Allogene stamceltransplantatie binnen 100 dagen op het moment van inschrijving

• Heeft eerder CAR T-therapie ontvangen binnen 90 dagen na inschrijving

  • UITZONDERING: Deelnemers die eerder B-cel-activerende factorreceptor (BAFFR)-CAR T-cellen hebben gekregen, worden van dit onderzoek uitgesloten
• Het onvermogen van de onderzoeksdeelnemer om de basiselementen van het protocol en/of de risico's/voordelen van deelname aan dit fase I-onderzoek te begrijpen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een soortgelijke chemische of biologische samenstelling als de onderzoeksagentia
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals ongecontroleerde epileptische aanvallen, recente beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, cerebellaire ziekte of psychose
• Auto-immuunziekte of actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) waarvoor systemische immunosuppressieve therapie vereist is
• Klasse III/IV cardiovasculaire invaliditeit volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA).
• Geschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van maligniteiten die operatief zijn weggesneden (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling, basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid; niet-spierinvasieve blaaskanker; maligniteit behandeld met curatieve bedoeling zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥ 2 jaar
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Actieve systemische ongecontroleerde infectie waarvoor antibiotica nodig zijn

• Bekende voorgeschiedenis van immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B- of hepatitis C-infectie

  • Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en die oppervlakteantigeen-negatief zijn, moeten een negatief polymerasekettingreactie (PCR)-resultaat hebben. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten

    • Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam (of een bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie hebben) moeten elk kwartaal worden gecontroleerd met een kwantitatieve PCR-test voor HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA). HBV-monitoring moet duren tot 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Elke proefpersoon met een stijgende virale last (boven de onderste detectielimiet) moet stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en antivirale therapie laten instellen en een consultatie bij een arts met expertise in de behandeling van hepatitis B. Proefpersonen die kernantilichaam (Ab) positief zijn bij deelname aan het onderzoek, zijn sterk aanbevolen om met Entecavir te beginnen vóór aanvang en tot voltooiing van de onderzoeksbehandeling
    • Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten
• Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
• Gelijktijdig gebruik van systemische steroïden of chronisch gebruik van immunosuppressiva. Recent of huidig ​​gebruik van plaatselijke of geïnhaleerde steroïden is niet uitsluitend. Fysiologische vervanging van steroïden (prednison ≤ 7,5 mg/dag of equivalent) is toegestaan
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)