Células T CAR específicas para CD19 humanizadas para o tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células B CD19 positiva recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante

• Acordo para permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias tumorais diagnósticas.

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com aprovação do investigador principal (PI) do estudo
  • Nota: Para os participantes da pesquisa que não falam inglês, um consentimento resumido pode ser usado com um intérprete/tradutor certificado pela City of Hope (COH) para prosseguir com a triagem e leucaferese, enquanto a solicitação de um consentimento completo traduzido é processada. No entanto, o participante da pesquisa poderá prosseguir com a linfodepleção e a infusão de células T somente após a assinatura do termo de consentimento completo traduzido.
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0-2 / Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70

• LLA CD19+ recidivante/refratária confirmada histologicamente com pelo menos 2 linhas de terapia anteriores

  • AloHCT prévio > 100 dias antes da inscrição pode ser considerado uma linha de terapia anterior

• Participantes de pesquisa com 1ª recidiva confirmada ou superior da doença por morfologia, citogenética ou molecular, ou participantes de pesquisa com doença refratária ou residual

  • Participantes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por leucemia (SNC2 e SNC3) podem ser considerados elegíveis após discussões com a equipe do estudo
  • Pacientes apenas com doença MRD+ podem ser elegíveis
  • Pacientes com doença extramedular isolada também podem ser elegíveis
• Bilirrubina total ≤ 2,0 X limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha doença de Gilbert ou esteja relacionada à leucemia envolvendo o fígado)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (a menos que esteja relacionado à leucemia envolvendo o fígado)
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (a menos que esteja relacionada à leucemia envolvendo o fígado)
• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min por exame de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%

  • Nota: A ser realizado dentro de 28 dias antes do início do protocolo de terapia
• Função cardíaca (eletrocardiograma de 12 derivações [ECG]): O intervalo QT corrigido (QTc) deve ser ≤ 480 mseg

• Saturação de oxigênio (O2) > 92% no ar ambiente

  • Observação A ser realizada dentro de 28 dias antes do início do protocolo de terapia

• Soronegativo para reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) do HIV, vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B ativo (HBV) (antígeno de superfície negativo) e sífilis (reagina plasmática rápida [RPR])

  • Se positivo, a quantificação do ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C deve ser realizada. OU
  • Se for seropositivo para VIH, VHC ou VHB, deve ser realizada quantificação de ácidos nucleicos. A carga viral deve ser indetectável

• Atende a outros requisitos institucionais e federais para títulos de doenças infecciosas

  • Observação O teste de doenças infecciosas deve ser realizado dentro de 28 dias antes do início do protocolo de terapia
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez

• Acordo entre mulheres e homens com potencial para engravidar para usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até pelo menos 6 meses após a última dose do protocolo de terapia

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (apenas mulheres)
• ELEGIBILIDADE PARA PROSSEGUIR COM A COLETA DE CÉLULAS MONONUCLEARES DE SANGUE PERIFÉRICO (PBMC) PARA FABRICAÇÃO DE CÉLULAS T CAR
• O participante da pesquisa assinou o consentimento informado de 'triagem e leucaferese'
• O participante da pesquisa deve ter acesso venoso apropriado, ter um cateter central ou estar disposto a se submeter à colocação de cateter central ou temporário

• A última dose de quimioterapia sistêmica deve ser administrada pelo menos 2 semanas antes do procedimento de leucaferese, com as seguintes exceções:

  • Esteróides e vincristina são permitidos até 7 dias antes da leucaferese.
  • A quimioterapia intratecal é permitida até 3 dias antes da leucaferese.
  • Os inibidores da tirosina quinase são permitidos até 48 horas antes da leucaferese.
  • A hidréia é permitida até 48 horas antes da leucaferese.
  • O participante da pesquisa não pode estar em uso ≥ 7,5 mg de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides no momento da leucaferese. Nota: São permitidos corticosteróides tópicos e inalatórios em doses padrão e reposição fisiológica para indivíduos com insuficiência adrenal.
• A última dose de agentes direcionados anteriores, imunoterapia ou radiação deve ser pelo menos 2 semanas antes do procedimento de leucaférese
• Se o participante da pesquisa tiver sido submetido anteriormente ao alloHCT, 100 dias deverão ter decorrido desde o transplante alogênico de células-tronco para ser submetido à coleta de PBMC para fabricação de células T CAR
• ELEGIBILIDADE PARA SOFRER LINFODEPLEÇÃO
• A contagem absoluta de blastos leucêmicos do participante da pesquisa não excede 10.000 células/uL
• A última dose de quimioterapia, terapia de manutenção, radioterapia, terapia biológica e/ou imunoterapia deve ter sido 7 dias antes do início da linfodepleção

• Os seguintes períodos de lavagem devem ser cumpridos:

  • Corticosteróides 3 dias
  • Agentes biológicos 3 meias-vidas
  • Agentes quimioterápicos orais 3 meias-vidas
  • Quimioterapia intratecal 3 dias
  • Quimioterapia e/ou imunoterapia 2 semanas
  • Radiação local para locais 7 dias
  • Agentes não mieloablativos 7 dias
  • Agentes de investigação 2 semanas ou pelo menos 3 meias-vidas
  • Hidroxiureia sem período de washout
• O participante da pesquisa lançou um produto de células T CAR criopreservadas para infusão de células T CAR aproximadamente no dia 0 (realizado no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (realizado no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• Sem toxicidades não-heme de grau 3 ≥ pós-tratamento contínuo (com exceção de intolerância à glicose de grau 3, colesterol, triglicerídeos, neuropatia periférica e hiperglicemia) (realizado no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• O participante da pesquisa não necessita de oxigênio suplementar para manter a saturação maior ou igual a 92% e/ou não apresenta nenhuma anormalidade radiográfica na radiografia de tórax que seja progressiva (realizada no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• O participante da pesquisa não necessita de suporte pressórico e/ou não apresenta arritmias cardíacas sintomáticas (realizada no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• O participante da pesquisa não apresentar febre superior a 38,5 graus Celsius (C); há ausência de hemoculturas positivas para bactérias, fungos ou vírus nas 48 horas anteriores à linfodepleção e/ou não há indicações de meningite (realizadas no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)

• A bilirrubina total sérica do participante da pesquisa não excede 2,5X o limite normal ou as transaminases não excedem 3X o limite normal, a menos que esteja relacionada à leucemia subjacente (a ser discutida a critério do IP/equipe do estudo) (realizada no máximo 7 dias antes do início do linfodepleção)

  • Observação: caso um participante apresente níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença/progressão da doença subjacente, o participante ainda será considerado elegível
• Creatinina sérica do participante da pesquisa ≤ 2 mg/dL (realizada no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• O participante da pesquisa não apresenta atividade convulsiva descontrolada (realizada no máximo 7 dias antes do início da linfodepleção)
• ELEGIBILIDADE PARA PROSSEGUIR COM A INFUSÃO DE CÉLULAS T DE CARRO
• Sem toxicidades não-heme de grau 3 ≥ pós-tratamento contínuo (com exceção de intolerância à glicose de grau 3, colesterol, triglicerídeos, neuropatia periférica e hiperglicemia)
• É permitida uma dose de prednisona (ou equivalente de prednisona) ≤ 7,5 mg/kg/dia
• Medicamentos proibidos não foram administrados
• KPS ≥ 70
• Nenhuma infecção sistêmica não tratada ou ativa
• Sem deficiência cardiovascular Classe III/IV de acordo com a Classificação NYHA
• O participante da pesquisa não necessita de oxigênio suplementar para manter a saturação maior ou igual a 92% e/ou não apresenta alterações radiográficas na radiografia de tórax que sejam progressivas
• Participante da pesquisa não necessita de suporte pressórico e/ou não apresenta arritmias cardíacas sintomáticas
• O participante da pesquisa não apresenta febre superior a 38,5 graus C; há ausência de hemoculturas positivas para bactérias, fungos ou vírus nas 48 horas anteriores à infusão de células T e/ou não há indicações de meningite
• A bilirrubina total sérica total do participante da pesquisa não excede 2,5X o limite normal ou as transaminases não excedem 3X o limite normal, a menos que esteja relacionada à leucemia subjacente (a ser discutida a critério do PI/equipe do estudo)
• Creatinina sérica do participante da pesquisa ≤ 2 mg/dL
• O participante da pesquisa não apresenta atividade convulsiva descontrolada
• ELEGIBILIDADE PARA PROSSEGUIR COM ABLAÇÃO DE CÉLULAS T DE CARRO OPCIONAL
• O participante da pesquisa tem > 1% de células T CAR no sangue periférico
• Nenhuma hipersensibilidade conhecida ao cetuximabe
• Não necessita de oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 92% ou superior no ar ambiente
• Sem necessidade de suporte pressórico, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
• A creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2,5 vezes em relação ao valor basal (no momento da triagem)
• Função hepática adequada definida como bilirrubina total < 3,0 mg/dl, AST < 5 x LSN; ALT < 5 x LSN
• Participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
• Nenhuma evidência clínica de processo infeccioso ativo não controlado

Critério de exclusão:

• Transplante alogênico de células-tronco dentro de 100 dias no momento da inscrição

• Recebeu terapia CAR T anterior dentro de 90 dias após a inscrição

  • EXCEÇÃO: Os participantes que já receberam células T do receptor do fator de ativação de células B (BAFFR) -CAR serão excluídos deste estudo
• Falha do participante da pesquisa em compreender os elementos básicos do protocolo e/ou os riscos/benefícios de participar desta fase I do estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao(s) agente(s) do estudo
• História ou presença de patologia clinicamente relevante do SNC, como distúrbio convulsivo não controlado, acidente vascular cerebral recente, lesões cerebrais graves, demência, doença cerebelar ou psicose
• Doença autoimune ou doença ativa do enxerto versus hospedeiro (GVHD) que requer terapia imunossupressora sistêmica
• Incapacidade cardiovascular classe III/IV de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA)
• História de outras malignidades, exceto malignidade ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele; câncer de bexiga não invasivo muscular; malignidade tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Infecção sistêmica ativa não controlada que requer antibióticos

• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência (HIV) ou hepatite B ou hepatite C

  • Os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter um resultado de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo. Aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou positivos para PCR da hepatite B serão excluídos

    • Os indivíduos que são positivos para anticorpos essenciais da hepatite B (ou têm um histórico conhecido de infecção por HBV) devem ser monitorados trimestralmente com um teste PCR quantitativo para ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV. O monitoramento do HBV deve durar até 12 meses após a última dose do medicamento em estudo. Qualquer indivíduo com carga viral crescente (acima do limite inferior de detecção) deve descontinuar o medicamento do estudo e ter terapia antiviral instituída e uma consulta com um médico com experiência no tratamento da hepatite B. Os indivíduos que são positivos para anticorpos essenciais (Ab) no momento da inscrição no estudo são fortemente recomendado iniciar Entecavir antes do início e até a conclusão do tratamento do estudo
    • Os indivíduos com anticorpos positivos para hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles com PCR positivo para hepatite C serão excluídos
• Somente mulheres: grávidas ou amamentando
• Uso concomitante de esteróides sistêmicos ou uso crônico de medicamentos imunossupressores. O uso recente ou atual de esteróides tópicos ou inalados não é excludente. É permitida reposição fisiológica de esteroides (prednisona ≤ 7,5 mg/dia ou equivalente)
• Qualquer outra condição que possa, na opinião do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes potenciais que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)